Commento a cura di Patrizia Iaccarino. SIMG Napoli
Sul BMJ è stato pubblicato un articolo relativo a questa problematica (Brett Montgomery. BMJ 2008; 336: 1190-1191): un articolo di giornale ha spinto un medico di medicina generale ed il suo paziente a cercare delle evidenze e a prendere decisioni circa il trattamento.
“Dottore, ho letto su un giornale che gli antidolorifici possono portare ipertensione. Cosa ne pensa?”. Il mio paziente era un uomo di 49 anni con artrite reumatoide. La sua malattia precedentemente era stata molto severa, ma era migliorata negli ultimi mesi con l’etanercept e corticosteroidi intrarticolari. Cercando di rispondere alla sua domanda, ho iniziato a spiegare il rischio cardiovascolare dei farmaci antinfiammatori non steroidei (1). Tuttavia, l’articolo che egli aveva letto associava il paracetamolo allo sviluppo di ipertensione. Prima di quel momento non avevo mai sentito parlare di questo rischio.
Insieme abbiamo scaricato l’articolo di giornale da internet (2). Citava un recente studio americano che collegava l’uso di analgesici all’ipertensione. Ero scettica su questa scoperta, ma bisognava che mantenessi una mente aperta circa questo rischio potenzialmente frequente e importante. Ho risolto dicendo che avrei valutato bene lo studio ed avrei condiviso con lui le mie conclusioni nella prossima consultazione.
Valutazione critica dello studio
Dalle tracce nell’articolo di giornale, l’autore ha rintracciato lo studio in questione, che era stato pubblicato da Forman e colleghi sulla rivista Archives of Internal Medicine (3). Il giornale iniziava spiegando diversi meccanismi possibili attraverso i quali il paracetamolo avrebbe potuto influenzare la pressione arteriosa, inclusa l’inibizione delle prostaglandine vasodilatatrici e gli effetti sulla funzione endoteliale. Queste teorie di “scienza di base” aggiungevano plausibilità alla possibile associazione.
Si trattava di uno studio prospettico di coorte condotto su 16.031 uomini seguiti per quattro anni. I partecipanti erano operatori sanitari, di sesso maschile, con un’età media di circa 60 anni (quindi più vecchi del paziente dell’autore).
Lo studio aveva lo scopo di misurare l’associazione tra frequenza d’uso degli analgesici e rischio di ipertensione di nuova insorgenza negli uomini. Gli agenti analgesici studiati erano il paracetamolo, i farmaci antinfiammatori non steroidei e l’aspirina. L’abstract dichiarava che il rischio di ipertensione era 34% più elevato in coloro che facevano uso frequente di paracetamolo rispetto ai non utilizzatori.
Lo studio di coorte dava l’impressione di avere un disegno di studio fattibile, avendo consentito agli autori di studiare un esito abbastanza comune in un’ampia popolazione di uomini.
Tuttavia, come con ogni studio osservazionale, l’autore di questo articolo si era meravigliato del fatto che nello studio non si parlava di bias nei risultati.
Per esempio, i consumatori abituali di analgesici sono meno attivi a causa del loro dolore e quindi inclini all’ipertensione per l’inattività? L’autore quindi si è accertato se fossero state usate tecniche statistiche per aggiustare in base ai molteplici potenziali confondenti: età, indice di massa corporea, fumo, dieta, attività fisica, razza, livelli basali di pressione arteriosa e storia familiare di ipertensione. Per il paracetamolo, il rischio relativo aggiustato di ipertensione era aumentato solo negli uomini che assumevano paracetamolo almeno per quattro giorni a settimana. Il rischio relativo di ipertensione era 1.59 per coloro che assumevano paracetamolo per 4-5 giorni a settimana e di 1.34 per coloro che lo assumevano per 6-7 giorni a settimana Il primo risultato era significativo (intervallo di confidenza 95% da 1.13 a 2.24), ma il secondo era di significato borderline (da 1.00 a 1.79). Dopo l’aggiustamento per i valori basali di pressione, l’ultimo valore del rischio diventava non significativo (rischio relativo 1.31; da 0.96 a 1.80).
Lo studio faceva affidamento su diagnosi di ipertensione auto-riportate; gli uomini che erano ipertesi ma inconsapevoli della loro diagnosi non sarebbero, pertanto, stati contati. Gli autori ritenevano che gli uomini che assumono più analgesici hanno più probabilità di essere visitati dai loro medici e, quindi, hanno più probabilità che la loro ipertensione sia diagnosticata accidentalmente.
Quando la loro analisi è stata limitata agli uomini che avevano visto i loro medici almeno una volta durante il follow-up, il rischio relativo per gli uomini che assumevano paracetamolo per 6-7 giorni a settimana perdeva significatività (1.26; da 0.94 a 1.70). La maggior parte degli uomini, tuttavia, era stato visitato dai loro medici almeno una volta e gli autori non avevano aggiustato per la frequenza delle visite oltre la singola visita. Questo è parso importante, perchè l’associazione tra paracetamolo e ipertensione sarebbe stata ancor meno robusta se fosse stato controllato questo bias di sorveglianza. Inoltre, l’aumento della pressione avrebbe potuto essere dovuto al dolore, piuttosto che al paracetamolo. Questa domanda era stata già posta precedentemente in letteratura (4). Il dolore potrebbe essere un fattore di confondimento difficile da misurare ed aggiustare accuratamente.
Il lavoro ha reso perplesso il medico di medicina generale su cosa dire al suo paziente. Esso offre una suggestione allettante di danno ipertensivo da paracetamolo, ma di incerta significatività statistica, percependo un leggero odore di bias residuo nell’aria. Vi sono altri lavori che rispondono alla domanda?
Altre evidenze
Con l’aiuto dello strumento “Asking focused clinical questions”, disponibile sul sito web della University of Oxford’s Centre for Evidence-Based Medicine’ (www.cebm.net/index.aspx?o=1036), l’autore ha formulato la domanda usando la struttura PICO “In un uomo con artrite reumatoide (il Paziente), il paracetamolo (Intervento) è associato ad una diversa incidenza di ipertensione (Esito) rispetto al placebo (Confronto)?”.
Una ricerca iniziale su Pubmed era stata infruttuosa, pertanto è stata effettuata una ricerca su Pubmed nella sezione Clinical Queries per “paracetamol AND hypertension”. Questa ricerca aveva portato ad altri tre rilevanti studi osservazionali. Uno studio è stato condotto su oltre 8000 uomini (5) ed aveva un disegno prospettico di coorte simile a quello dello studio di Forman e coll. (3). Non mostrava una significativa associazione tra uso frequente di paracetamolo ed ipertensione di nuova insorgenza (rischio relativo 1.08; 95% intervallo di confidenza da 0.87 a 1.34). Una sottoanalisi che si riferiva soltanto all’uso di paracetamolo nell’anno precedente traballava sulla significatività (1.34; da 1.00 a 1.80).
Gli altri due studi osservazionali erano rivolti alle donne, pertanto erano meno rilevanti per il paziente, ma comunque interessanti. Di nuovo, erano studi prospettici di coorte basati su ipertensione auto-riportata. Erano più consistenti nei loro risultati: dopo aggiustamento per la maggior parte degli ovvi fattori di confondimento, rimaneva una significativa associazione tra uso di paracetamolo e ipertensione (6-7). Sorprendentemente questa associazione compariva anche tra le donne che assumevano paracetamolo per 1-4 giorni al mese. Questi studi non erano aggiustati per i livelli di dolore e questo era un altro possibile bias.
L’evidenza da trial clinici randomizzati controllati era limitata. I due trial rilevanti trovati che paragonavano il paracetamolo al placebo erano stati realizzati in pazienti già ipertesi. I trial erano di piccole dimensioni, a breve termine ed avevano risultati inconsistenti. (8,9). Uno aveva studiato 20 pazienti in due fasi di trattamento di quattro settimane l’una, incrociando tra paracetamolo e placebo. Quest’ultimo aveva riscontrato un aumento significativo di 4 mm Hg della pressione sistolica con il paracetamolo (8). Invece, l’altro studio su 41 pazienti, randomizzati per tre settimane di ibuprofene, paracetamolo o placebo, sembrava aver dimostrato che non vi fosse differenza statisticamente significativa della pressione arteriosa tra paracetamolo e placebo (9). In maniera frustrante, poi, le evidenze sperimentali erano di scarso aiuto.
Un ricercatore aveva suggerito che una migliore strategia di ricerca sarebbe stata quella di unire il nome del farmaco “acetaminofene” utilizzato negli Stati Uniti ed “end point di pressione arteriosa diversi da ipertensione, nella maniera seguente: (acetaminophen OR paracetamol) AND (hypertension OR blood pressure). Questo consiglio sembra valido, ma quando è stata seguita questa strategia di ricerca, era meno specifica e ha portato a trovare altri articoli, ma nessuno di questi si è dimostrato rilevante.
Condividere l’evidenza con il paziente
L’autore ha spiegato al suo paziente che lo studio aveva davvero dimostrato un’associazione tra uso di paracetamolo e ipertensione. Tuttavia, non era stata dimostrata un’associazione per gli uomini che usavano il paracetamolo meno di quattro giorni a settimana, per cui l’uso occasionale sembrava sicuro. L’associazione inoltre avrebbe potuto non essere reale, sia perché i livelli di pressione arteriosa possono aumentare a causa del dolore piuttosto che per il farmaco, sia perché gli uomini che assumevano paracetamolo avrebbero potuto recarsi dal loro medico più spesso e quindi avrebbero avuto maggiori probabilità che la loro ipertensione fosse scoperta. Infine, anche se il rischio fosse stato reale, sembrava essere molto piccolo in termini assoluti.
Il rischio basale di ipertensione del paziente per quattro anni era di circa il 7,5%, un aumento del rischio relativo del 34% con il paracetamolo avrebbe aumentato il suo rischio assoluto soltanto al 10%. Il medico avrebbe potuto vedere il paziente regolarmente e monitorare la sua pressione arteriosa, consigliandogli di ridurre o sospendere l’assunzione di analgesici se necessario. Il paziente è rimasto piuttosto preoccupato circa i rischi del paracetamolo ed ha ridotto al minimo l’uso di analgesici. Fortunatamente, la sua artrite è migliorata ad un livello tale da rendere ciò fattibile.
Se una paziente donna ponesse la stessa domanda, l’evidenza avrebbe disegnato un quadro più rischioso.
In breve, la risposta alla domanda se il paracetamolo possa causare ipertensione è “forse”. Resta la curiosità circa le future scoperte della ricerca e si spera che i bias potenziali possano essere superati con disegni di studio più accurati. Intanto, il paziente è tranquillo nella sua decisione di ridurre al minimo l’utilizzo di analgesici e lo stesso medico continua ad assumere paracetamolo quando ha mal di testa.
Commento di Patrizia Iaccarino
Circa un anno fa, in un articolo dal titolo “Come rendere i pazienti consapevoli?”, pubblicato sulla rivista dell’ “Hastings Center Report”, la filosofa Rebecca Kukla sottolineava l’importanza di un cambiamento nella relazione del medico con il paziente, alla luce dei cambiamenti culturali che i pazienti hanno realizzato negli ultimi anni, per la diffusione delle informazioni.
Il paziente, se da un lato subisce i più disparati input informativi e non sempre validi circa la salute, dall’altro diviene man mano sempre più in grado di operare ricerche autonome, e spesso anche valide, attraverso i canali di informazione, specialmente il web.
Ella sosteneva che i medici “hanno la competenza morale oltre che tecnica da offrire ai loro pazienti ed un ruolo cruciale da giocare nel rendere i loro pazienti in grado di conoscere e scegliere in maniera autonoma.”
Oggi in realtà il medico, nel suo lavoro quotidiano, si trova a dover raccogliere, circa particolari quesiti, tutta l’evidenza disponibile e a condividerla con il proprio paziente (in quest’operazione, spesso si finisce per condividere molte incertezze, soprattutto per le numerose aree grigie che esistono nella letteratura), allo scopo di prendere insieme le decisioni, riguardo ai trattamenti che sembrano avere il miglior profilo rischio/beneficio per quel paziente in quel determinato momento. Questa condotta corretta si basa, da un lato, sul ruolo culturale del medico, dall’altro su capacità, disponibilità e volontà del paziente, di conoscere, piuttosto che credere. Non sempre vi sono medici consapevoli, non sempre pazienti motivati a conoscere sSu questi ultimi il medico può agire, favorendone la motivazione).
L’articolo in questione, a parere di chi scrive, è da ritenersi un “piccolo capolavoro” (siamo grati al BMJ per averlo pubblicato e ce ne auguriamo altri), sia perché descrive bene il percorso che un medico di medicina generale si trova a dover affrontare dinanzi alla richiesta di un paziente intimorito da un articolo di giornale, sia perché evidenzia come sia necessario che il medico sia in grado di informarsi e di valutare, anche criticamente, la letteratura esistente e l’evidenza disponibile e, quindi, maturi la competenza a farlo, e ancora perché sottolinea la necessità di ricerche sulle aree grigie dell’evidenza, ma anche quella di un maggiore rigore negli studi, soprattutto in quelli osservazionali (Benvenute le nuove check list del CONSORT e dello STROBE!). Inoltre (forse perchè chi scrive è un medico di medicina generale), viene introdotto nell’articolo un che di “emotivo”, di “vissuto”, di “arte” (soprattutto nel gestire la condivisione, nel rispetto dei desideri del paziente, nell’ammissione di un vissuto soggettivo, talora frustrante, comunque, consapevolizzato), che colora la pratica della medicina, in genere, ma in particolare di quella della medicina di famiglia.
Spesso, anche per quanto riguarda la Farmacovigilanza, siamo ormai abituati a leggere notizie che vengono fornite in maniera allarmistica o propagandistica (il che si inquadra nei soliti scenari critici, ma allo stato irrisolti, della gestione delle informazioni mediche da parte dei mass media).
Talvolta, dietro la demonizzazione impropria di un farmaco, possiamo leggere o competizioni tra le industrie farmaceutiche, o tentativi sottili di spinta a ridurre l’uso dei farmaci, operati, ad esclusivo scopo di risparmio, da inappropriate politiche sanitarie.
Talvolta queste notizie, se non ben valutate dai medici (diviene vieppiù importante maturare la competenza per farlo), che hanno la “competenza morale, oltre che la tecnica” per farlo – per dirlo alla Kukla -, possono anche condurre i medici stessi ad attuare una medicina difensiva, che, a parere di chi scrive, decreta la morte della “responsabilità” e, quindi, della Medicina stessa.
La valutazione del rischio di eventi avversi di un farmaco va inquadrata in un’ottica complessiva di rapporto rischio/beneficio per cui, talora, è anche sano accettare dei rischi possibili a fronte di sicuri benefici. Per riferirsi all’articolo, sarebbe forse meglio accettare un rischio incerto di ipertensione che patire il dolore o gli eventi avversi peggiori di altre terapie.
Bibliografia
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