Cancro esofageo ed uso di bifosfonati per via orale: il dibattitoèaperto.

Sul New England Journal of Medicine (NEJM) sono state riportate le osservazioni di diversi ricercatori ⁽¹⁾ alla lettera di Diane K. Wysowski, Food and Drug Administration, pubblicata sul NEJM ⁽²⁾, nella quale si sosteneva la possibile correlazione tra bifosfonati e cancro all’esofago e si riteneva necessario che altri studi investigassero questo tipo di associazione.

Abrahamsen e coll. (Copenhagen University Hospital Gentofte e Hillerød Hospital, Danimarca; University of Sheffield, Regno Unito) riferiscono di avere utilizzato dati provenienti da registri nazionali (1995-2005) e di aver confrontato 13.678 pazienti con frattura che hanno ricevuto >1 prescrizione di bifosfonati per via orale (62% alendronato, 36% etidronato e 2% ibandronato, risedronato o clodronato) con 27.356 pazienti con frattura senza prescrizione di bifosfonato con caratteristiche simili per età (media 74,3 anni), sesso (89,1% donne) e tipo di frattura. Il tempo mediano di follow-up dello studio era 2,2 anni (media 2,8) ed una durata mediana di esposizione a bifosfonati per via orale di 1,5 anni (media 2,1). Sono stati identificati 37 casi di cancro esofageo e 48 casi di cancro gastrico in un periodo di 128.300 anni-paziente. I pazienti trattati con bifosfonati per via orale non avevano un aumentato rischio di cancro esofageo o gastrico (hazard ratio per l’outcome combinato 0,78; IC 95% 0,49-1,26). Il rischio di cancro esofageo era significativamente ridotto (0,35; 0,14-0.85; p=0,02), mentre il rischio di cancro gastrico non differiva significativamente da quello dei controlli (1,23; 0,68-2,22; p=0,49).
Lo studio presenta diversi limiti. Sebbene si tratti di uno studio ampio, i tassi di cancro sono bassi, per cui l’intervallo di confidenza era ampio. I bifosfonati per via orale potrebbero essere stati indirizzati preferenzialmente e quindi accettati da pazienti senza sintomi relativi al tratto gastroenterico superiore, portando a rischi bassi. L’hazard ratio potrebbe essere stato sovrastimato, perchè l’uso dell’endoscopia è più probabile in pazienti che assumono bifosfonati per via orale. Tuttavia, questo studio di coorte non fornisce supporto al sospettato aumento di rischio di cancro esofageo in corso di terapia con bifosfonati per via orale.
Solomon e coll. (Brigham and Women's Hospital, USA) hanno confrontato i tassi di cancro esofageo in soggetti trattati con bifosfonati per via orale con quelli di pazienti trattati con altri farmaci per l’osteoporosi (es. raloxifene o calcitonina) e con le stime della Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) ⁽³⁾. Hanno esaminato i dati relativi ai beneficiari di Medicare che avevano iniziato trattamento con un bifosfonato per via orale o altri farmaci per l’osteoporosi allo scopo di trovare una nuova diagnosi di cancro esofageo e terapie per cancro esofageo (es. chemioterapia, radioterapia o procedure chirurgiche). Nelle analisi standardizzate, in pazienti trattati con bifosfonati per via orale, non è stato osservato un aumento di incidenza di cancro esofageo rispetto a soggetti trattati con altri farmaci per l’osteoporosi e rispetto alle stime di SEER. La rarità del cancro esofageo porta ad ampi intervalli di confidenza. Tuttavia, l’intervallo di confidenza del 95% escludeva un’incidenza >114,9 per 100.000 persone.
Hofbauer e Miehlke (Dresden Technical University Medical Center, Germania) hanno sottolineato che il tempo trascorso tra l’esposizione ai bifosfonati per via orale e la diagnosi di cancro esofageo era breve, con una durata media di 1-2 anni e per questo motivo dubitano che l’uso di bifosfonati possa essere stato causa di adenocarcinoma esofageo. Piuttosto, sospettano che, alla luce dell’alta incidenza di coesistenza di osteoporosi ed esofago di Barrett nelle donne in post-menopausa, la maggior parte delle donne con adenocarcinoma esofageo fosse affetta da esofago di Barrett preesistente, ma non diagnosticato, con displasia.
Robins e Holen (University of Wisconsin Paul P. Carbone Comprehensive Cancer Center, USA) hanno suggerito che il tempo intercorso tra l’esposizione ai bifosfonati per via orale e la diagnosi di cancro esofageo fosse troppo breve per essere compatibile con una relazione causa-effetto. Sostengono che l’esposizione ad agenti cancerogeni è misurata in anni prima dello sviluppo della neoplasia. Dopo che si è sviluppato, un tumore può non essere scoperto per anni; per esempio, un tumore ha bisogno di raddoppiarsi di 30 volte per raggiungere 1 cm di diametro.
Wysowski ⁽²⁾ aveva riportato un periodo di tempo tra esposizione e diagnosi di 1,3-2,1 anni. Questa durata prevede un tempo di raddoppiamento (16-26 giorni) incompatibile con la storia naturale del cancro esofageo. Inoltre, i risultati non sono stati controllati per i fattori di rischio e non è stata valutata l’intera popolazione a rischio. Infine, essi dichiarano che, dato il piccolo numero di casi riportati, è ipotizzabile che l’esteso uso di bifosfonati potrebbe avere persino un valore protettivo.
Shaheen (University of North Carolina School of Medicine, USA) dichiara che l’utilità dei dati di Wysowski ⁽²⁾ è limitata dalla mancanza di un gruppo di controllo. Milioni di pazienti assumono bifosfonati. A livello mondiale, il cancro esofageo risulta quinto fra tutte le cause di morte per cancro ⁽⁴⁾. Per caso, alcuni soggetti con cancro potrebbero essere utilizzatori di bifosfonati. I 23 casi di cancro riscontrati nell’arco di 13 anni sono più di quanto ci si sarebbe aspettato? Senza controlli è impossibile saperlo.
Inoltre, la fonte dei dati deriva da database di segnalazione su base volontaria. E’ noto da tempo che l’alendronato causi esofagite ⁽⁵⁾. I clinici che hanno osservato cancro esofageo con l’uso di bifosfonati potrebbero averlo riportato semplicemente per la precedente associazione con l’esofagite.
Siris e coll. (Columbia University Medical Center, USA) sostengono che Wisowski non fornisce informazioni sui tassi attesi di cancro esofageo tra pazienti nella fascia di età studiata e non fornisce dati sui fattori di rischio noti, tranne che per l’esofago di Barrett in un paziente. La prevalenza di malattia da reflusso gastroesofageo cronico, un fattore di rischio per cancro esofageo, non è nota. Chiaramente, non si può concludere che l’uso di bifosfonati sia associato a cancro esofageo.

Di seguito è riportata la risposta della dott.ssa Wisowski:
Le segnalazioni di cancro esofageo in utilizzatori di bifosfonati per via orale sono state riportate volontariamente all’Adverse Event Reporting System dell’FDA, un sistema di segnalazione di sospette reazioni avverse che determina un allarme precoce. Uno dei maggiori limiti di questo sistema è rappresentato dall’underreporting; il grado di segnalazione è variabile, ma in genere varia solo dal 5 al 15% ⁽⁶⁾. Di conseguenza, da queste segnalazioni non è possibile calcolare tassi di incidenza affidabili di cancro esofageo tra utilizzatori di bifosfonati per via orale e confrontarli con i tassi di cancro in USA o con quelli ottenuti da altre fonti.
I bifosfonati per via orale potrebbero essere plausibilmente associati a cancro esofageo, in quanto causano esofagiti erosive ⁽⁷⁾, guarigioni ritardate e alterazioni persistenti della mucosa ⁽⁸⁾. Cellule giganti multinucleate sono state riscontrate in essudati infiammatori esofagei ⁽⁷⁾. Attualmente, non è noto se queste o altre cellule subiscano trasformazioni maligne, sebbene Singh e Odze abbiano suggerito che modifiche nelle cellule giganti multinucleate nell’esofagite probabilmente rappresentano una risposta rigenerativa ad un insulto ⁽⁹⁾.
Diversi ricercatori sostengono che la breve durata d’uso dei farmaci rende l’associazione improbabile. Tuttavia, non in tutti i pazienti l’uso era stato di breve durata e se i pazienti fossero stati a rischio elevato prima dell’assunzione dei bifosfonati, non sarebbe stata opportuna una lunga durata dell’esposizione. In alternativa, un uso a breve termine di un bifosfonato per via orale avrebbe potuto portare a scoprire un tumore preesistente.
Sebbene vi sia incertezza sul fatto che l’uso di bifosfonati per via orale possa aumentare il rischio di cancro esofageo, è sembrato prudente rendere note le segnalazioni, sconsigliare l’uso di questi farmaci in pazienti con esofago di Barrett e raccomandare studi definitivi. Tali studi dovrebbero includere un gruppo di controllo ed essere di una dimensione sufficiente, con una durata di esposizione e un follow-up sufficienti e con analisi delle variabili confondenti. Sebbene lo studio di Abrahamsen e coll. abbia incluso alcuni di questi criteri, sono presenti alcuni limiti come insufficienza di dati sulla esposizione a lungo termine e la mancanza di informazioni sull’abitudine al fumo, sul consumo di alcool e sull’indice di massa corporea. Lo studio di Solomon e coll. non può essere valutato appropriatamente perché non fornisce informazioni sufficienti sui farmaci utilizzati nei controlli, sulla durata dell’esposizione, sui metodi di standardizzazione e per altri problemi.
Sebbene la lettera di Wisowski consigli di non usare i bifosfonati per via orale in pazienti con esofago di Barrett, attualmente vi sono dati insufficienti per raccomandare lo screening per l’esofago di Barrett in pazienti asintomatici prima di iniziare la terapia con bifosfonati per via orale.
Infine, valutando i rischi e i benefici della terapia per l’osteoporosi, un articolo pubblicato di recente ha concluso che non è stata dimostrata l’efficacia dei bifosfonati per via orale nel ridurre le fratture non vertebrali e dell’anca in donne anziane (≥75 anni) ad alto rischio ⁽¹⁰⁾.

Cancro esofageo ed uso di bifosfonati per via orale: il dibattito è aperto.