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Penicilline verso trimetoprim nel trattamento delle esacerbazioni batteriche acute della bronchite cronica

Stefania Antoniazzi. Dipartimento di Scienze Precliniche LITA-VIALBA, Università di Milano
Alessandro Oteri. Dipartimento Clinico Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina

Sebbene l’uso di antibiotici abbia dimostrato una riduzione della mortalità associata alle esacerbazioni batteriche acute della bronchite cronica (ABECB) (1), non è ancora chiaro quale sia il farmaco più efficace nei confronti di tali infezioni. La Canadian Thoracic Society e la Canadian Infectious Diseases Society raccomandano l’associazione trimetoprim-sulfametossazolo (TMP-SMX), la doxiciclina e le penicilline semisintetiche (SSP) come l’amoxicillina, quali farmaci di prima linea nel trattamento dei pazienti con ABECB (2). Tuttavia, l’European Respiratory Society ha escluso l’associazione TMP-SMX dalle proprie linee guida (3). Sulla base di tali premesse, l’obiettivo di questa metanalisi di trial clinici (Can Fam Physician 2009; 55:60-7) è stato quello di confrontare l’efficacia clinica e la sicurezza delle SSP (amoxicillina, ampicillina, pivampicillina) col trimetoprim da solo o in combinazione (trimetoprim-sulfametossazolo o trimetoprim-sulfadiazina) nel trattamento delle ABECB.

Lo studio
Nello studio sono stati inclusi tutti gli RCT di confronto tra penicilline e TMP da solo o in associazione, utilizzati per il trattamento dei pazienti con ABECB, in cui venivano riportati dati di efficacia clinica, tossicità o mortalità, pubblicati entro il mese di luglio 2006. Il successo del trattamento è stato valutato nei gruppi di pazienti intention to treat (ITT) ed in quelli clinicamente valutabili (CV), mentre la tossicità dei regimi terapeutici utilizzati e le cause alla base del drop-out sono state valutate soltanto nei pazienti ITT.

Risultati
Su 134 RCT identificati, 5 studi (per un totale di 287 pazienti) rispettavano i criteri di inclusione e sono stati selezionati per l’analisi. Quattro di questi sono stati condotti su pazienti ospedalizzati affetti da ABECB ed 1 su pazienti ambulatoriali. In 3 RCT è stata utilizzata l’amoxicillina, in confronto con l’associazione TMP-SMX (4,5) e TMP da solo (6). Negli altri studi il confronto è stato effettuato tra pivampicillina/pivmecillinam verso TMP-SMX (7) ed ampicillina verso TMP-sulfadiazina (SDZ) (8).
Nessuna differenza è stata riscontrata in termini di successo del trattamento tra i pazienti trattati con SSP e quelli sottoposti alla somministrazione di TMP da solo o in associazione con una sulfonamide (ITT: n=262; OR 1,68; 0,91-3,09; CV: n=246; OR 1,59; 0,79-3,20) (4-8). In una sottoanalisi, condotta su pazienti CV con ABECB, non è stata osservata alcuna differenza in termini di efficacia del trattamento tra amoxicillina e TMP o TMP-SMX (CV: n=168; OR 1,95; 0,80-4,75) (4-6) e tra SSP e TMP-SMX (CV: n=181; OR 1,12; 0,47-2,67) (4,5,7).
I dati relativi agli eventi avversi sono stati riportati in 3 RCT (5-7). Rispetto al TMP da solo o in associazione ad una sulfonamide, l’uso di SSP non è stato correlato ad un incremento nella frequenza di eventi avversi generali (ITT: n = 186; OR 0,37; 0,11-1,24) (5-7), né ad una maggiore frequenza negli episodi di diarrea o rash cutaneo. Nessuna differenza tra i regimi terapeutici in studio è stata infine osservata nelle percentuali di drop-out legati alla comparsa di eventi avversi (ITT: n=179; OR 0,27; 0,07-1,03) (5,7,8). In 1 solo RCT sono stati riportati i dati sulla mortalità (6); nel gruppo amoxicillina, i decessi sono stati 1/18 (6%) vs 2/19 (11%) nel gruppo TMP (p>0,99).

Commento
I risultati di questa metanalisi evidenziano che, per il trattamento dei pazienti con ABECB, gli SSP (amoxicillina, ampicillina, e pivampicillina) ed i regimi terapeutici a base di TMP sono equivalenti in termini di efficacia clinica e tossicità.
Il TMP viene di solito associato con una sulfonamide per ottenere un effetto antibatterico sinergico, poiché entrambi i farmaci agiscono sulla sintesi batterica (9). Tuttavia, a differenza degli SSP (10), nei pazienti con infezioni respiratorie croniche l’associazione TMP-SMX non esercita un effetto battericida (11). Pertanto, rispetto a tale associazione, l’uso di SSP dovrebbe consentire una maggiore eradicazione di Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis. Inoltre, visto che la comparsa delle esacerbazioni è strettamente legata alla persistenza dell’infezione batterica bronchiale dopo la risoluzione di un primo episodio di ABECB, l’uso di SSP potrebbe essere associato ad una minore ricorrenza di ABECB rispetto alla combinazione TMP-SMX (12).
Sfortunatamente, tale aspetto è stato valutato in un solo RCT nel quale un maggior numero di pazienti nel gruppo amoxicillina non ha manifestato esacerbazioni di ABECB dopo 1 mese dalla terapia rispetto a quelli trattati con TMP-SMX (28/39 [72%] vs 12/35 [34%], p=0,002) (5).
Diarrea e rash cutaneo, gli effetti avversi più comunemente osservati nei pazienti trattati sia con SSP che con TMP-SMX, sono stati riportati con una frequenza sovrapponibile in entrambi i gruppi di confronto. La maggior parte degli effetti avversi associati alle combinazioni TMP-sulfonamide è comunque da ascrivere alla porzione sulfonamidica, in conseguenza dei suoi alti dosaggi (13). C’è infine da sottolineare che i potenziali eventi avversi fatali associati alla combinazione TMP-SMX, come la discrasia ematica (14), non sono stati riportati negli RCT inclusi in questa metanalisi.

Nella valutazione di tale studio è necessario tenere in considerazione alcuni limiti importanti.

  1. Il numero ridotto di RCT identificati e le modeste dimensioni dei campioni studiati potrebbero essere insufficienti a rivelare una differenza negli esiti riportati tra i pazienti esposti a SSP rispetto a quelli trattati con terapie a base di TMP.
  2. Gli RCT inclusi riguardavano farmaci differenti; tuttavia, le sulfonamidi SMX ed SDZ non differiscono in termini di attività antibatterica o di effetto sinergico col TMP (15). Inoltre, rispetto al TMP, entrambi i farmaci evidenziano una scarsa capacità di penetrazione delle secrezioni bronchiali e di conseguenza presentano un effetto antibatterico limitato (16).
  3. Dato che tutti gli RCT inclusi nella metanalisi sono stati effettuati prima o durante il 1995, non è da escludere la possibilità che molti degli agenti patogeni responsabili di ABECB possano aver sviluppato delle resistenze antimicrobiche. I dati riportati in tali studi potrebbero non essere completamente applicabili in molti Paesi.
  4. In nessuno degli RCT inclusi è stata effettuata la standardizzazione delle terapie concomitanti per la cura delle ABECB, quali corticosteroidi ad uso sistemico o broncodilatatori, il cui impiego potrebbe confondere la valutazione dell’efficacia clinica degli agenti antimicrobici. In particolare, 4 RCT non hanno riportato dati sulla somministrazione di corticosteroidi ad uso sistemico (5-8), mentre nel rimanente trial la somministrazione di tali farmaci prima delle ABECB è stato considerato un criterio di esclusione (4).
  5. Gli RCT selezionati non hanno fornito dati riguardanti la qualità della vita ed il tempo intercorso dalla successiva esacerbazione, che rappresentano delle importanti considerazioni nella gestione dei pazienti con ABECB.

In conclusione, malgrado i suddetti limiti, i risultati di tale studio offrono degli spunti potenzialmente utili per la gestione dei pazienti con ABECB nei Paesi con bassa resistenza antimicrobica da parte di S. pneumoniae, H. influenzae e M. catarrhalis.

Bibliografia

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  3. Woodhead M et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Eur Respir J 2005; 26: 1138-80. Erratum in: Eur Respir J 2006; 27: 439.
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  7. Lal S et al. A comparison of pivmecillinam/pivampicillin and co-trimoxazole in hospitalised patients with acute exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother 1984; 14: 179-84.
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  15. Ekstrom B et al. Development of sulphonamide-trimethoprim combinations for urinary tract infections. Part I: comparison of the antibacterial effect of sulphonamides alone and in combination with trimethoprim. Infection 1979; 7: S359-66.
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