Esofagite indotta da farmaci

Negli ultimi anni l’esofagite indotta da farmaci è stata riconosciuta e diagnosticata in maniera via via crescente. Dal 1970 più di 650 casi sono stati riportati nel mondo intero come causati da una trentina di farmaci o poco più. Gli autori di uno studio pubblicato sulla rivista Diseases of the Esophagus ⁽¹⁾ hanno analizzato questi casi classificando la malattia secondo il meccanismo fisiopatologico che ne è alla base. Anche se nella maggior parte dei casi il danno esofageo indotto da farmaci guarisce senza intervento in pochi giorni, dal presente lavoro deriva un monito per il medico a tenere presente:

Di fondamentale importanza sono i consigli che ogni medico dovrebbe ricordare di dare al paziente quando gli prescrive un farmaco, ancor più se si tratta di un farmaco potenzialmente dannoso per il tratto gastroesofageo, riguardanti i tempi e le modalità di somministrazione.
Gli autori sottolineano che l’aspetto più importante della terapia è porre una corretta diagnosi (che, purtroppo, potrebbe anche sfuggire per motivi complessi riguardanti sia il medico che il paziente) e poi evitare di danneggiare di nuovo con il farmaco (sempre che sia stata individuata la diagnosi).

La presentazione clinica dell’esofagite indotta da farmaci è caratterizzata di solito da dolore retrosternale o pirosi (60%), odinofagia (50%) e disfagia (40%). Sintomi meno comuni sono rappresentati da ematemesi, dolore addominale, febbricola e perdita di peso. L’esordio dei sintomi si verifica da poche ore a 1 mese dalla ingestione del farmaco. Nella maggior parte dei casi e in quelli non complicati da stenosi, i sintomi si risolvono di solito in 7-10 giorni, ma in alcuni pazienti i sintomi persistono per molte settimane dopo che il farmaco è stato sospeso.
La diagnosi viene in genere sospettata solo tramite l’anamnesi. La diagnosi differenziale è con ingestione di corpo estraneo, carcinoma esofageo o con patologie in cui si potrebbe prendere in considerazione la diagnosi di AIDS.

Nello studio ⁽¹⁾, l’età media dei 650 pazienti era di 41,5 anni (9-89 anni) e nel 66,2% dei casi si trattava di donne. I pazienti anziani sono particolarmente a rischio di esofagite da farmaci. Rispetto alla popolazione generale, gli anziani assumono più farmaci ed hanno più probabilità di avere una cardiomegalia con concomitante compressione dell’esofago medio. Problemi di motilità esofagea negli anziani sono spesso correlati alla coesistenza di diabete mellito e neuropatia autonomica o malattie del tessuto connettivo. Inoltre, la produzione di saliva si riduce con l’età, diminuendo la lubrificazione dell’esofago ed aumentando la probabilità che le pillole con un pH acido restino più a lungo nell’esofago.
I farmaci possono indurre problemi esofagei sia per via sistemica che per azione locale. Esempi di effetti sistemici includono reflusso gastroesofageo favorito da rilassanti della muscolatura liscia e compromissione del sistema immunitario indotta da farmaci, con possibilità di complicanze infettive.
La sede più comune è quella situata vicino all’arco aortico (75,6%), un’area caratterizzata da compressione esterna da parte dell’arco e da fisiologica riduzione di ampiezza dell’onda peristaltica esofagea.

Il gruppo di farmaci che causano danno esofageo transitorio ed autolimitante include doxiciclina, tetraciclina, clindamicina, emepronio bromuro, acido ascorbico e solfato ferroso. Questi farmaci hanno un pH debolmente acido quando sciolti in soluzione, determinando ulcere localizzate che guariscono dopo la sospensione del farmaco e che non sono associate a formazione di stenosi ⁽²⁾.
L’emepronio bromuro è un farmaco anticolinergico che blocca i nervi periferici colinergici e la trasmissione gangliare. Aumenta la capacità vescicale, ritarda il primo stimolo di urinare e riduce la pressione endovescicale ⁽³⁾. L’emepronio bromuro può abbassare la pressione dello sfintere esofageo inferiore, favorendo il reflusso gastroesofageo. Comunque, poiché le ulcere si trovano più spesso nell’esofago medio o superiore, è probabile che sia più significativo un effetto irritante diretto.
Diversi casi di esofagite da farmaci sono stati riportati a seguito della terapia con tetracicline. Nella maggior parte di questi casi, gli antibiotici erano stati assunti immediatamente prima di coricarsi per dormire.
Il gruppo di farmaci che causa “esofagite persistente”, spesso in correlazione con restringimenti, include chinidina e cloruro di potassio. Il danno della mucosa causato da questi farmaci non si può interamente spiegare sulla base del pH, dato che questi farmaci hanno un pH quasi neutro.
Il tempo di transito dei farmaci può essere prolungato anche in persone normali.
I pazienti con anormalità esofagee hanno più probabilità di avere un transito prolungato delle compresse o delle capsule. Il cloruro di potassio può anche produrre soluzioni iperosmotiche che determinano danno tissutale. In tutti i casi che coinvolgevano tale farmaco, era presente in concomitanza cardiomegalia o ingrandimento dell’atrio sinistro, che ritardavano il passaggio del potassio dando luogo ad alte concentrazioni locali. E’ stato provato che questo è sufficiente a produrre un’ulcerazione.
Nei pazienti con cardiomegalia o con disordini della motilità esofagea, si raccomanda di somministrare i supplementi orali di cloruro di potassio in formulazioni liquide.
È stato riportato danno esofageo di grado severo in alcuni pazienti (soprattutto donne di età >50 anni), che assumevano alendronato per il trattamento dell’osteoporosi post-menopausale.
I risultati endoscopici nei pazienti con danno esofageo hanno in genere suggerito un’esofagite chimica, con erosioni o ulcerazioni, e infiammazione essudativa accompagnata da ispessimento della parete esofagea (come dimostrato dalla TAC e dall’ecografia endoscopica) mentre rari sono stati i sanguinamenti.
Un aspetto interessante dell’esofagite indotta da alendronato è che le lesioni descritte hanno incluso l’esofagite ulcerativa di grado severo che coinvolgeva > 10 cm dell’esofago.
Nella maggior parte dei pazienti, le complicazioni esofagee avvenivano durante il primo mese di terapia con alendronato. Di questi pazienti, più del 50% aveva assunto l’alendronato senza un’adeguata quantità di acqua o non era rimasto in piedi per 30 minuti o più dopo aver assunto la compressa. L’esofagite era più comune in pazienti con preesistenti disordini esofagei. Studi successivi non sono riusciti a dimostrare una maggiore incidenza di danno esofageo per la somministrazione quotidiana o settimanale, soprattutto per le frequenti visite di follow-up e le raccomandazioni circa l’uso corretto del farmaco.
Un altro bifosfonato, il risedronato, sembra avere una minima tossicità gastrointestinale. In una metanalisi di 9 trial che ha incluso 10.068 pazienti randomizzati a ricevere risedronato (5 mg/die) o placebo fino a 3 anni, gli eventi avversi del tratto gastrointestinale superiore non erano differenti nei due gruppi ⁽⁴⁾. Sebbene il risedronato sembri essere correlato ad un numero minore di ulcere gastriche negli studi endoscopici, non è tuttavia noto se questo farmaco sia superiore all’alendronato quando somministrato a lungo termine per la prevenzione e il trattamento della osteoporosi.
Per la maggior parte dei bifosfonati disponibili sul mercato, è stato suggerito che una riduzione nella frequenza di somministrazione possa portare ad un miglioramento della tollerabilità gastrointestinale, riducendo quindi il rischio di danno esofageo.
Per quanto riguarda i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), negli ultimi dieci anni sono stati riportati 46 casi di esofagite causata da ibuprofene, indometacina, aspirina, naprossene e fenilbutazone. I FANS possono esercitare il loro effetto riducendo l’azione citoprotettiva delle prostaglandine sulla mucosa gastrica. Un’azione simile nell’esofago potrebbe contribuire al danno della mucosa ed all’esofagite.

Prima che si manifestasse la disfagia, la maggior parte dei pazienti trattati con FANS aveva sviluppato sintomi di reflusso gastroesofageo. Ciò suggerisce che questi farmaci possono aggravare l’esofagite da reflusso ed in tal modo aumentare il rischio di formazione di stenosi. La percentuale di formazione di stenosi può essere anche del 40–50% e questi pazienti, in genere, sono di circa 10 anni più anziani rispetto a quelli senza stenosi, hanno una durata superiore di sintomi di pirosi ed hanno maggiori probabilità di avere un danno a carico della mucosa. Lo svuotamento dell’esofago è lento negli anziani, dando luogo ad una prolungata esposizione della mucosa alla loro azione irritante. I FANS dovrebbero essere prescritti con cautela in presenza di reflusso gastroesofageo sintomatico.