Programma permanente ed in continua evoluzione per informarsi e/o saperne di più.

Reazioni avverse associate a farmaci immunomodulatori

Stefania Antoniazzi. Dipartimento di Scienze Precliniche LITA-VIALBA, Università di Milano. Alessandro Oteri. Dipartimento Clinico Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina.

La maggior parte delle malattie croniche sembra essere mediata dal sistema immunitario, come il diabete di tipo I, l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la sclerosi multipla, la sindrome del colon irritabile, la psoriasi e probabilmente il morbo di Alzheimer. Anche la malattia cardiovascolare sembra avere un’importante componente immunitaria e parte degli effetti terapeutici delle statine usate in questa patologia sembrano dovuti all’azione immunosoppressiva esercitata dalle stesse ⁽¹⁾.
I farmaci immunomodulatori, oltre che per il trattamento di patologie croniche, trovano impiego anche nella prevenzione del rigetto di trapianti d’organo (immunosoppressori) e nel trattamento di alcune malattie virali, come le epatiti (immunostimolanti).
Di seguito viene riportata un’ampia sintesi dei principali effetti avversi associati ai farmaci immunomodulatori ⁽²⁾.

Corticosteroidi
I corticosteroidi sono stati tra i primi farmaci ampiamente utilizzati per inibire il sistema immunitario e l’infiammazione. Per queste proprietà sono stati inizialmente considerati una panacea nel trattamento di diverse malattie autoimmuni come l’artrite; tuttavia, soltanto in un secondo momento sono stati riconosciuti i gravi effetti avversi associati ad essi.
I corticosteroidi aumentano il rischio di infezioni, specialmente di tipo opportunistico, come quelle da Pneumocysti carinii e le infezioni micotiche sistemiche ^(3,4). L’incremento nel rischio di infezioni si verifica solo con alti dosaggi di corticosteroidi e solo se usati per periodi di tempo prolungati. Tuttavia, anche una dose di prednisolone di 16 mg/die per 8 settimane aumenta il rischio d’infezione da P. carinii ⁽⁵⁾. Nonostante tali effetti, i corticosteroidi sono spesso usati nel trattamento delle infezioni per ridurre l’infiammazione ad esse correlata.
Per esempio, gli steroidi sono spesso impiegati in associazione agli antibiotici per la terapia della meningite batterica, in quanto il danno cerebrale associato a tale patologia è in gran parte causato dalla risposta infiammatoria ⁽⁶⁾.

Agenti citotossici
Gli agenti citotossici bloccano l’attività del sistema immunitario attraverso l’inibizione della proliferazione leucocitaria in risposta ad uno stimolo immunitario. I farmaci più usati sono rappresentati da azatioprina, ciclofosfamide, metotrexato e micofenolato. Sebbene basse dosi di agenti citotossici da soli non aumentino in modo marcato il rischio di infezione, il micofenolato è associato ad un maggiore rischio di infezioni non complicate da herpes zoster e citomegalovirus ⁽⁷⁾, mentre la ciclofosfamide aumenta il rischio di infezioni batteriche e da herpes zoster ⁽⁸⁾.
A dosi più elevate, specialmente quelle usate nel trattamento del cancro (spesso associato ad una profonda neutropenia), si assiste ad un marcato incremento nel rischio di infezioni pericolose per la vita del paziente. Gli agenti citotossici inoltre possono portare ad un aumento nel rischio di tumori maligni, ma non è chiaro se questo sia dovuto ad una ridotta sorveglianza immunitaria o ad effetti mutageni diretti.

Inibitori della calcineurina
I farmaci come la ciclosporina A ed il tacrolimus esercitano i loro effetti immunosoppressori attraverso il blocco della via della calcineurina e riducendo la capacità delle cellule T di produrre IL-2 ⁽⁹⁾. Questi farmaci hanno avuto un importante ruolo nel successo dei trapianti d’organo e sono anche usati per altre malattie infiammatorie come la psoriasi. Essi non sembrano aumentare il rischio di infezioni opportunistiche quanto i corticosteroidi, nonostante l’infezione rappresenti una delle maggiori complicanze dei trapianti d’organo ⁽¹⁰⁾. Sono stati, tuttavia, associati ad un aumento nel rischio di varie forme di tumori maligni, specialmente linfomi e neoplasie cutanee diverse dal melanoma ^(11,12). Tale effetto è presumibilmente legato alla riduzione della sorveglianza immunitaria indotta da questi farmaci.

Farmaci biologici
I farmaci biologici sono costituiti da una proteina (citochine o anticorpi) che ha come bersaglio una specifica molecola biologica, come un’altra citochina o una chemochina. Essendo proteine, tali farmaci possono scatenare una risposta immunitaria che porta a malattia serica o a reazioni allergiche come l’anafilassi. Tuttavia, a differenza degli anticorpi xenogenici come il siero antitetanico prodotto nei cavalli, associato ad un’incidenza relativamente elevata di malattia serica, è meno probabile che la maggior parte degli anticorpi attualmente prodotti causi tale evento, anche se spesso induce la formazione di anticorpi neutralizzanti che possono limitarne l’attività.
Inoltre, i farmaci biologici sono associati ad un aumento del rischio di infezioni, tumori maligni, reazioni autoimmunitarie e idiosincrasiche.

Interferoni (IFN)
Gli IFN sono stati usati sia come immunostimolanti sia come immunosoppressori. Anche se IFN-alfa e IFN-beta sono simili in termini di struttura ed attività ⁽¹³⁾, i loro usi terapeutici più comuni sono differenti. L’IFN-alfa è impiegato per trattare le epatiti B e C, in quanto è in grado di aumentare la risposta immunitaria contro il virus dell’epatite e quindi di ridurre la carica virale ⁽¹⁴⁾.
L’IFN-beta è stato inizialmente utilizzato nel trattamento della sclerosi multipla, ipotizzando che tale patologia potesse avere un’eziologia virale; in realtà, la sua efficacia sembra legata alla combinazione di effetti quali riduzione della proliferazione delle cellule T, aumento del rapporto IL-10/IL-12 e diminuzione della migrazione delle cellule infiammatorie attraverso la barriera ematoencefalica ⁽¹⁵⁾.
Gli IFN causano sintomi simil-influenzali, probabilmente perché le infezioni virali sono correlate al rilascio di IFN. Causano anche depressione, attraverso un meccanismo sconosciuto. L’IFN-alfa induce mielosoppressione con una riduzione di globuli rossi, leucociti e piastrine; può anche causare una gamma di reazioni immunitarie o autoimmunitarie che includono diabete di tipo I, ipertiroidismo o ipotiroidismo, polmonite interstiziale, epatite autoimmune, artrite reumatoide, porpora trombocitopenica autoimmune, anemia emolitica, sindrome lupoide, miastenia gravis e vari tipi di rash cutanei ^(14,15). Anche l’IFN-beta può causare eventi avversi autoimmunitari ⁽¹⁶⁾.

Anticorpi anticitochine
L’infliximab, un anticorpo anti-TNF-alfa, è stato uno dei primi agenti efficaci nel trattamento dell’artrite reumatoide e del morbo di Crohn ⁽¹⁷⁾. La somministrazione di anticorpi anti-TNF si associa ad un aumento nel rischio di infezioni intracellulari, specialmente tubercolosi, ma anche di pneumocistosi, listeriosi, legionella e coccidiomicosi ⁽¹⁸⁾. Può inoltre indurre malattia da siero, anafilassi, vasculite leucocitoclastica o altri tipi di reazioni allergiche, attivazione di anticorpi antinucleo e, raramente, sindrome lupoide ^(19-21). Infine, è stato anche correlato a rari casi di sclerosi multipla ⁽²²⁾ e ad un aumento nell’incidenza di linfomi ⁽²³⁾.

Anticorpi antirecettore
L’anakinra, un antagonista del recettore di IL-1 approvato per il trattamento dell’artrite reumatoide, sembra associato a neutropenia e ad un aumento del rischio di infezioni ⁽²²⁾.

Molecole antiadesione
Il natalizumab è un anticorpo diretto contro la molecola d’adesione cellulare alfa-4-integrina, impiegato nel trattamento della sclerosi multipla e del morbo di Crohn. È stato associato alla comparsa di leucoencefalopatia progressiva multifocale ⁽²⁴⁾, una malattia caratterizzata da demielinizzazione del sistema nervoso centrale ad esito fatale ⁽²⁵⁾, causata dal poliomavirus JC.

Molecole anti-CD
L’alemtuzumab, un anticorpo diretto contro la proteina CD52 presente sui linfociti maturi, è associato ad un alto rischio di infezioni da pneumocisti, funghi, herpes virus e toxoplasmosi; pertanto generalmente è prevista una profilassi antimicrobica ⁽²⁶⁾. Altri eventi avversi sono rappresentati da reazioni autoimmunitarie, specialmente disordini tiroidei (23%) e trombocitopenia immunitaria potenzialmente fatale ⁽²⁷⁾.
Il rituximab è un anticorpo diretto contro la CD20, che induce riduzione delle cellule B. E’ approvato per il trattamento del linfoma a cellule B CD20-positive. È stato associato a leucoencefalopatia multifocale progressiva che ne ha limitato l’impiego. Può causare anche malattia da siero, vasculiti, sindrome di Stevens-Johnson ed una sindrome da rilascio di citochine, caratterizzata da febbre, cefalea, rash, broncospasmo ed incremento nei livelli di transaminasi ⁽²²⁾.

Infine, è importante ricordare che sono diversi i farmaci impiegati nell’artrite (es. penicillamina, minociclina, sali d’oro, sulfasalazina, dapsone) che, nonostante siano utilizzati per inibire la risposta immunitaria e ridurre l’infiammazione, spesso sono associati a reazioni autoimmunitarie ^(28-36).

Bibliografia

1. Vaughan CJ. Prevention of stroke and dementia with statins: Effects beyond lipid lowering. Am J Cardiol 2003; 91: 23B–29B.
2. Uetrecht J. Immune-mediated adverse drug reactions. Chem Res Toxicol 2009; 22: 24-34.
3. Atzeni F et al. Infections and treatment of patients with rheumatic diseases. Clin Exp Rheumatol 2008; 26: S67–73.
4. Cutolo M et al. Use of glucocorticoids and risk of infections. Autoimmun Rev 2008; 8: 153–155.
5. Yale SH et al. Pneumocystis carinii pneumonia in patients without acquired mmunodeficiency syndrome: Associated illness and prior corticosteroid therapy. Mayo Clin Proc 1996; 71: 5–13.
6. de Gans J et al. Dexamethasone in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med 2002; 347: 1549–1556.
7. Zwerner J et al. Mycophenolate mofetil. Dermatol Ther 2007; 20: 229–238.
8. Kang I et al. Infectious complications in SLE after immunosuppressive therapies. Curr Opin Rheumatol 2003; 15: 528–534.
9. Kitahara K et al. Cyclosporine and tacrolimus for the treatment of rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2007; 19: 238–245.
10. Shepherd RW et al. Risk factors for rejection and infection in pediatric liver transplantation. Am J Transplant 2008; 8: 396–403.
11. Dantal J et al. Effect of long-term immunosuppression in kidney-graft recipients on cancer incidence: randomised comparison of two cyclosporin regimens. Lancet 1998; 351: 623–628.
12. Paul CF et al. Risk of malignancies in psoriasis patients treated with cyclosporine: A 5 y cohort study. J Invest Dermatol 2003; 120: 211–216.
13. Karpusas M et al. The structure of human interferon-beta: Implications for activity. Cell Mol Life Sci 1998; 54: 1203–1216.
14. Chutaputti A. Adverse effects and other safety aspects of the hepatitis C antivirals. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: E156–E163.
15. Shiffman ML. Side effects of medical therapy for chronic hepatitis C Ann Hepatol 2004; 3: 5–10.
16. Durelli L et al. Autoimmune events during interferon beta-1b treatment for multiple sclerosis. J Neurol Sci 1999; 162: 74–83.
17. Elliott MJ et al. Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Lancet 1994; 344: 1105–1110.
18. Dixon WG et al. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: Results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2006; 54: 2368–2376.
19. Page AV et al. Tumor necrosis factor-alpha inhibitor-induced lupus-like syndrome presenting as fever of unknown origin in a liver transplant recipient: case report and concise review of the literature. Transplant Proc 2008; 40: 1768–1770.
20. Abunasser J et al. Etanercept-induced lupus erythematosus presenting as a unilateral pleural effusion. Chest 2008; 134: 850–853.
21. Gonnet-Gracia C et al. Anti-nuclear antibodies, anti-DNA and C4 complement evolution in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis treated with TNF-alpha blockers. Clin Exp Rheumatol 2008; 26: 401–407.
22. Lee SJ et al. Adverse reactions to biologic agents: Focus on autoimmune disease therapies. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 900–905.
23. Panes J et al. Crohn’s disease: A review of current treatment with a focus on biologics. Drugs 2007; 67: 2511–2537.
24. Engelhardt B et al. Natalizumab: targeting alpha4-integrins in multiple sclerosis. Neurodegener Dis 2008; 5: 16–22.
25. Boren EJ et al. The emergence of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) in rheumatic diseases. J Autoimmun 2008; 30: 90–98.
26. Martin SI et al. Infectious complications associated with alemtuzumab use for lymphoproliferative disorders. Clin Infect Dis 2006; 43: 16–24.
27. Coles AJ et al. Alemtuzumab vs. N Engl J Med 2008; 359: 1786–1801.
28. Chalmers A et al. Systemic lupus erythematosus during penicillamine therapy for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 1982; 97: 659–663.
29. Chin G et al. Penicillamine induced lupus-like syndrome in a patient with classical rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1991; 18 : 947–948.
30. Donker AJ et al. Effects of prolonged administration of D-penicillamine or captopril in various strains of rats. Clin Immunol Immunopathol 1984; 30: 142–155.
31. Jaffe IA. Induction of auto-immune syndromes by penicillamine therapy in rheumatoid arthritis and other diseases. Springer Semin Immunopathol 1981; 4: 193–207.
32. Moore AP et al. Penicillamine induced myasthenia reactivated by gold. Br Med J (Clin Res Ed.) 1984; 288: 192–193.
33. Elkayam O et al. Minocycline-induced autoimmune syndromes: An overview. Semin Arthritis Rheum 1999; 28: 392–397.
34. Rowley B et al. Mechanisms of heavy metalinduced autoimmunity. Mol Immunol 2005; 42: 833–838.
35. Vanheule BA et al. Sulphasalazine-induced systemic lupus erythematosus in a child. Eur J Pediatr 1983; 140: 66–68.
36. Kromann NP et al. The dapsone syndrome. Arch Dermatol 1982; 118: 531–532.

Torna all'elenco dei corsi disponibili