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Reazioni idiosincrasiche da farmaco immuno-mediate

Stefania Antoniazzi. Dipartimento di Scienze Precliniche LITA-VIALBA, Università di Milano. Alessandro Oteri. Dipartimento Clinico Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina.

I farmaci possono determinare l’insorgenza di reazioni avverse tramite un effetto farmacologico diretto sul sistema immunitario oppure attraverso un meccanismo idiosincrasico immuno-mediato.
Le reazioni idiosincrasiche da farmaco (IDR) rappresentano le ADR più difficili da prevedere ed evitare.
Sebbene alcune IDR, come l’anafilassi indotta da penicilline, siano mediate dal sistema immunitario, nella maggior parte dei casi il meccanismo alla base di tali reazioni non è stato ancora del tutto chiarito. Di seguito viene riportata un’ampia sintesi di una revisione sulle IDR farmaco-indotte (1).

I principali criteri per determinare se un farmaco è responsabile di uno specifico evento avverso sono rappresentati dal criterio cronologico (l’intervallo di tempo che intercorre tra la somministrazione del farmaco e la comparsa dell’evento) e dall’assenza di altre cause plausibili.
Le IDR di solito insorgono entro un intervallo temporale caratteristico: i rash lievi ed alcune delle reazioni anticorpo-mediate si verificano in una finestra di 1-2 settimane, rash di grado più severo e le reazioni di ipersensibilità dopo 2-6 settimane, l’agranulocitosi e l’insufficienza epatica di origine idiosincrasica insorgono in un arco di tempo di 1-6 mesi, mentre le reazioni autoimmunitarie spesso si verificano anche dopo un anno o più dall’esposizione al farmaco imputato.
Ad eccezione di pochi farmaci per i quali esistono degli specifici test, (ad esempio, i test cutanei per le reazioni IgE-mediate da penicilline), la conferma che un farmaco è responsabile di uno specifico evento avverso di solito si ottiene nei casi in cui la reazione ricompare a seguito di risomministrazione del farmaco stesso, che ovviamente, per ragioni etiche, non viene effettuata mai intenzionalmente soprattutto quando l’evento insorto è grave.
Per di più, quando il rechallenge è negativo, non si può comunque escludere la responsabilità del farmaco perché ci sono casi in cui la ripresa della terapia non determina la ricomparsa dell’IDR (2).
Di seguito viene riportata una descrizione dei principali tipi di IDR e dei loro probabili meccanismi.

Rash cutanei
Esistono molti tipi di rash cutanei che spaziano da lievi rash maculopapulari o rash morbilliformi fino a necrolisi epidermica tossica (NET) (3,4). Molti di essi hanno probabilmente un’origine immuno-mediata (5).

Orticaria/Anafilassi
Un’IDR per cui il meccanismo patogenetico è ben noto è la reazione allergica indotta dagli antibiotici beta-lattamici, che include anafilassi, orticaria, angioedema ecc. (6,7).
L’anello beta-lattamico è chimicamente reattivo e può formare un legame covalente con le proteine. In alcuni pazienti, questa proteina modificata scatena una risposta immunitaria che, in alcuni casi, determina una produzione di IgE contro la proteina beta-lattamica modificata tale da indurre la comparsa di un’importante reazione allergica come l’anafilassi o l’orticaria.
Molti altri farmaci possono causare anafilassi o orticaria con un meccanismo d’azione simile. Tuttavia, esistono pochi dati per dimostrare che il meccanismo sia analogo; infatti, non tutti i casi di orticaria o di anafilassi sono immuno-mediati (es. l’orticaria da freddo o da esercizio fisico).
Alcune reazioni avverse sono riportate come reazioni anafilattoidi perché clinicamente assomigliano a reazioni anafilattiche, ma insorgono con un meccanismo non immunitario, ad esempio il rilascio di istamina indotto dagli oppioidi, l’aumento nella produzione di leucotrieni indotto da FANS o l’inibizione della clearance della chinina da parte degli ACE-inibitori (8).

Eruzioni esantematiche o maculopapulari da farmaco
L’eruzione esantematica da farmaco rappresenta la forma più comune di IDR. Essa rappresenta circa il 95% di tutti i rash farmaco-indotti. Generalmente, tali eventi si sviluppano entro 1-2 settimane dall’inizio della terapia ed insorgono più rapidamente in pazienti precedentemente sensibilizzati che riprendono la terapia.
L’esame immunoistologico delle lesioni rivela la presenza di un infiltrato cellulare, soprattutto perivascolare, contenente principalmente cellule T ed un piccolo gruppo di cheratinociti basali in apoptosi (9,10).

Eruzioni fisse da farmaco
Come implica il nome, tali reazioni sono sempre farmaco indotte e si manifestano sempre nella stessa sede, sebbene il numero di sedi possa aumentare in funzione del numero di esposizioni (11).
In individui sensibilizzati, le lesioni di solito sopraggiungono in meno di 2 giorni dopo l’esposizione e le sedi più spesso colpite sono rappresentate dalle mucose, come le labbra ed i genitali esterni. A livello istologico, questo rash è caratterizzato dalla presenza di un infiltrato perivascolare dermico di linfociti, eosinofili ed a volte di neutrofili. Al momento della risoluzione, si verifica di solito iperpigmentazione locale dovuta alla presenza di melanina nei macrofagi presenti in queste lesioni (3).

Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
La DRESS è un’ADR grave, che si sovrappone alla NET e ad altre sindromi da ipersensibilità farmaco-indotte (12). Include un rash di entità severa, febbre, linfadenopatia, artralgia e coinvolgimento di organi quali fegato, reni, polmoni, tiroide, midollo osseo e meno comunemente il cervello (3); la sindrome include eosinofilia. L’evento di solito inizia con un rash maculopapulare, ma la cute diventa edematosa e spesso si formano vescicole e bolle o pustole. I farmaci comunemente associati a questa sindrome sono gli stessi di quelli che causano NET ovvero carbamazepina, fenitoina, antibiotici sulfamidici, minociclina, allopurinolo, sali d’oro e dapsone.

Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e NET
Queste due sindromi sono simili, ma la NET è di grado più severo, spesso prevede il coinvolgimento di >30% della cute ed è associata ad una mortalità >30%. Nella fase iniziale del rash, queste due patologie spesso assomigliano ad un semplice rash maculopapulare, ma i pazienti il più delle volte lamentano dolore cutaneo. Si ha inoltre un coinvolgimento delle mucose e formazione di vesciche che determinano un distacco cutaneo che nella NET risulta esteso.
Sia la SJS che la NET sembrano essere mediate da cellule T CD8+ che danneggiano le cellule dell’epidermide, portando ad una massiccia apoptosi, responsabile della formazione delle vesciche e del conseguente distacco cutaneo. Nei pazienti affetti da SJS/NET si rilevano molto presto alti livelli di sFasL nel sangue ed è stata proposta che sia Fas/FasL a mediare il processo di distruzione dei cheratinociti (13). Nella NET anche i livelli di TNF-alfa sono elevati, facendo ipotizzare un ruolo del TNF-alfa nella patogenesi della malattia.

Danno epatico
Il danno epatico farmaco-indotto (drug-induced liver injury, DILI) è responsabile della maggior parte delle interruzioni dei trattamenti farmacologici. Il coinvolgimento del sistema immunitario nel DILI è controverso. Generalmente, nei casi di DILI di entità severa, a livello istologico si osserva necrosi epatica, caratterizzata da un maggiore incremento dei livelli di ALT rispetto a quelli di fosfatasi alcalina. È raro, e ritenuto meno grave, il danno colestatico, caratterizzato da un notevole incremento dei livelli di fosfatasi alcalina (14). Tuttavia, la mortalità associata al danno epatico di tipo colestatico è risultata simile a quella da necrosi epatica (15).

ADR ematologiche
A livello ematologico possono essere coinvolte tutte le cellule del sangue; tuttavia, gli effetti avversi più comuni che mettono in pericolo la vita sono rappresentate dalla trombocitopenia, dall’agranulocitosi e dall’anemia aplastica. Un meccanismo classico è caratterizzato dall’attivazione del sistema immunitario contro il farmaco che viene riconosciuto come aptene, promuovendo la formazione di anticorpi contro lo stesso; ci sono però altri possibili meccanismi (16). Un’altra ADR ematologica è l’anemia emolitica anticorpo-mediata, causata da farmaci come α-metildopa e diclofenac (17-19). Tuttavia, allo stato attuale, questa ADR è meno comune.

Lupus farmaco-indotto e relative sindromi autoimmuni
Anche se i farmaci maggiormente associati a lupus farmaco-indotto sono rappresentati dalla procainamide e dall’idralazina (30), il cui impiego è diminuito, altri farmaci (quali minociclina, propiltiouracile, isoniazide e carbamazepina) possono indurre l’insorgenza di tale patologia con un’incidenza minore (31).
Gli agenti biologici possono causare una sindrome lupoide anche se spesso è necessario più di un anno di trattamento affinché tale sindrome diventi clinicamente evidente, nonostante la presenza di anticorpi antinucleo si evidenzi molto tempo prima (32).
La presenza degli anticorpi antinucleo è una condizione essenziale per la diagnosi. Nel caso del lupus farmaco-indotto, gli anticorpi antinucleo sono di solito anti-istone, a differenza del lupus idiopatico dove gli anticorpi sono più comunemente diretti contro la doppia elica del DNA.
Più recentemente è stato scoperto che i pazienti con lupus farmaco-indotto spesso presentano anticorpi anti-neutrofili specifici per la mieloperossidasi (33,34).
Molti dei farmaci associati al lupus farmaco-indotto sono anche ossidati a metaboliti reattivi dalla mieloperossidasi (29,35). Pertanto, un possibile meccanismo potrebbe prevedere l’ossidazione di un farmaco da parte dei macrofagi o di altre cellule che presentano l’antigene, portando alla formazione di un metabolita reattivo che legandosi alle mieloperossidasi attiva i macrofagi (35). Anche il precursore della penicillamina si lega ai macrofagi attivandoli. Ciò può portare all’insorgenza di un’ampia varietà di sindromi autoimmunitarie (36). Un altro meccanismo proposto per il lupus farmaco-indotto è l’inibizione della metilazione del DNA (37).

Bibliografia

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