- In uno studio Self-Controlled Case-Series che ha valutato il rischio di frattura in soggetti trattati con glitazoni confrontando il periodo di esposizione al farmaco con il periodo di non esposizione, è risultato un rischio di fratture pari a 1,43 durante il trattamento. L’aumento del rischio era simile negli uomini e nelle donne e per principio attivo.
- Il rischio aumenta all’aumentare del periodo di esposizione fino ai 4 anni di trattamento.
I tiazolidinedioni o glitazoni sono una classe di farmaci ipoglicemizzanti orali utilizzati in pazienti affetti da diabete di tipo II. Svolgono il loro effetto incrementando la sensibilità all’insulina e abbassando i livelli di glucosio tramite l’aumento del metabolismo glucidico nel muscolo scheletrico e la diminuzione della gluconeogenesi epatica (1,2).
Il meccanismo d’azione si esplica tramite l’attivazione del PPAR-γ, recettore nucleare appartenente alla superfamiglia dei PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor), implicato nella regolazione dei geni coinvolti nel metabolismo degli acidi grassi (3-5).
Due sono le molecole in commercio appartenenti a questa classe di farmaci:
- Rosiglitazone (Avandia): Prima autorizzazione 11-luglio-2000, ultimo rinnovo 11-luglio 2005; messo in commercio dalla GLAXOSMITHKLINE S.p.a.
- Pioglitazone (Actos, Glustin): Prima autorizzazione 13-ottobre-2000, ultimo rinnovo 13-ottobre-2005; messo in commercio dalla TAKEDA Italia Farmaceut. S.p.a.
Entrambi i farmaci sono utilizzati in monoterapia o in associazione con metformina e sulfoniluree e, per il pioglitazone, anche con insulina in caso di scompenso glicemico ed intolleranza alla metformina. Non è, generalmente, prevista l’associazione con insulina in quanto studi clinici hanno evidenziato un aumentato rischio di eventi cardiovascolari (6). L’uso di tiazolidinedioni è correlato ad aumento di peso, ritenzione idrica ed espansione del volume plasmatico con conseguente edema periferico (6). L’aumento del peso e la comparsa di edema sono associati ad un’aumentata incidenza di insufficienza cardiaca in pazienti trattati con tiazolidinedioni e insulina (6). L’uso di glitazoni è anche associato ad una lieve diminuzione dei livelli di emoglobina ed ematocrito, probabilmente senza alcuna conseguenza clinica (7).
Studi preclinici e clinici indicano che i glitazoni interferiscono sul metabolismo osseo, determinando una riduzione della formazione ossea osteoblastica ed un’accelerata perdita di massa ossea (8,9).
Recenti evidenze hanno suggerito che l’uso dei glitazoni è associato ad un aumentato rischio di frattura.
Lo studio ADOPT (10), un trial randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, ha evidenziato un’aumentata incidenza di fratture in donne affette da diabete mellito di tipo 2 trattate con rosiglitazone rispetto al gruppo di controllo trattato con metformina o glibenclamide. Risultati analoghi sono stati osservati in caso di trattamento con pioglitazone. Non è stato, invece, rilevato un aumento del rischio di fratture negli uomini (10).
Tale evidenza è in contrasto con quanto evidenziato in un recente studio clinico di Self-controlled Case-Series, effettuato con i dati provenienti dal UK General Practice Research Database (GPRD) (11). In tale studio sono stati individuati 1819 soggetti di età >40 anni che avevano registrato fratture ossee e che erano stati trattati con tiazolidinedioni. L’aumentato rischio di fratture all’interno della popolazione presa in esame è stato determinato confrontando il tasso di fratture nei pazienti durante l’esposizione al farmaco e il tasso di fratture negli stessi pazienti durante il periodo di non esposizione al farmaco.
Considerando il tasso di fratture indipendentemente dalla localizzazione, nel periodo di trattamento con glitazoni, il rischio era pari a 1,43 (IC 95% 1,25–1,62) rispetto al periodo di non trattamento. Tale evidenza risultava, inoltre, sovrapponibile in entrambi i sessi. L’aumento del rischio era significativo anche stratificando per diverso sito di frattura (anca, colonna vertebrale, braccia, piedi e polsi) ed era aumentato con il prolungarsi dell’esposizione ai tiazolidinedioni. Infatti, è stato evidenziato un trend in crescita, passando da 1,26 (1,07–1,47) fino a 1 anno di trattamento, a 2,31 (1,80–2,97) nei soggetti trattati per 3-4 anni.
Stratificando per molecola, è stato osservato che all’interno della popolazione esaminata, il tasso di fratture ossee era significativamente aumentato nei soggetti esposti a rosiglitazone (1,49; 1,28–1,74) ed era aumentato, ma non in maniera statisticamente significativa, in quelli esposti a pioglitazone (1,26; 0,95 – 1,68). Ciò può essere almeno in parte attribuibile al campione numericamente ridotto dei soggetti in trattamento con quest’ultimo farmaco.
Non è stato, invece, evidenziato un tasso di fratture aumentato nei pazienti esposti a sulfanilurea (0,84; 0,66–1,08).
I limiti di questo studio includono le potenziali fonti di distorsione e la mancanza di randomizzazione, trattandosi di un disegno osservazionale.
Bibliografia
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- Willson TM, et al. The PPARs: from orphan receptors to drug discovery. J Med Chem 2000; 43: 527–550
- Kliewer SA, et al. Orphan nuclear receptors: shifting endocrinology into reverse. Science 1999; 284: 757–760
- Way J M, et al. Comprehensive messenger ribonucleic acid profiling reveals that peroxisome proliferator-activated receptor-γ activation has coordinate effects on gene expression in multiple insulin-sensitive tissue. Endocrinology 2001; 142: 1269-1277
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- Yaturu S, et al. Thiazolidinediones treatment decreases bone mineral density in type 2 diabetic men. Diabetes Care 2007; 30: 1574-1576.
- Kahn SE, et al. Glycemic Durability of Rosiglitazone, Metformin, or Glyburide Monotherapy N Engl J Med 2006; 355: 2427-43.
- Douglas IJ, et al. The risk of fractures associated with thiazolidinediones: a self-controlled case-series study. Plos Med 2009; 6: e1000154.
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