Commento di Patrizia Iaccarino. SIMG Napoli
Sul Canadian Medical Association Journal (1) è stato riportato il caso di due pazienti che hanno sviluppato una reazione avversa da farmaco. La parte più interessante di questo articolo è rappresentata proprio dalla sincera dichiarazione degli autori, che ammettono di non aver intuito che nel primo caso i sintomi del paziente fossero dovuti ad un evento avverso da farmaco, intuizione che è stata suggerita solo successivamente, in seguito alla lettura di un caso simile su una rivista specializzata. Nel secondo caso, la paziente ha giovato di questa nuova acquisizione con la sospensione immediata del farmaco ritenuto agente causale.
Questa ammissione diventa una forte testimonianza dell’importanza della pubblicazione di case report relativi ad eventi avversi da farmaci, dimostrando ancora una volta quanto sia fondamentale diffondere la cultura della “farmacovigilanza” che fornisce la spiegazione di tanti eventi prima incomprensibili.
Caso 1
Un uomo di 54 anni si era presentato con una storia di 3 giorni di difficoltà nel linguaggio ed andatura instabile, dopo aver avuto una crisi epilettica tonico-clonica generalizzata. Per 2 mesi aveva assunto metronidazolo per via orale per bronchiectasie (dose cumulativa stimata: circa 60 g). La sua storia medica includeva diabete mellito di recente diagnosi e dislipidemia. Non aveva una storia familiare di disordini neurologici.
L’esame neurologico aveva mostrato disartria cerebellare, dismetria bilaterale ed andatura atassica. Il resto della visita non aveva evidenziato nulla di significativo. I risultati della risonanza magnetica (MRI) del cervello erano nella norma, anche se, in retrospettiva, si potevano osservare deboli iperintensità all’interno dei nuclei dentati. I sintomi e i segni del paziente migliorarono nei successivi 4 giorni.
Una settimana più tardi, la disartria e l’atassia del paziente peggiorarono, per cui fu ricoverato in ospedale. La risonanza mostrava iperintensità simmetriche bilaterali nei nuclei dentati del cervelletto (Figura 1A). Non vennero riscontrate cause di disturbi cerebellari e furono escluse cause nutrizionali (deficit di vitamina B12 e di vitamina E) e disordini genetici (atassia di Friedreich, atassia spinocerebellare 1, 2, 3, 6, 7 e 8, xantomatosi cerebrotendinea). Circa un mese dopo la dimissione, fu iniziata una terapia con fenitoina dopo una seconda crisi epilettica.
Al momento della presentazione iniziale, non era stata riconosciuta la causa delle difficoltà del paziente ed egli aveva continuato ad assumere metronidazolo per le bronchiectasie fin a quando la terapia non venne sospesa circa 2 mesi dopo. Ad una visita di follow-up, tre mesi dopo la sospensione del metronidazolo, la sindrome cerebellare del paziente si risolse. Fu ripetuta una risonanza cerebrale che mostrò la completa risoluzione delle alterazioni del segnale all’interno dei nuclei dentati (Figura 1B).
Figura 1: Immagini assiali della risonanza magnetica del cervello del primo paziente, durante la terapia con metronidazolo (A) e dopo la sospensione del farmaco (B), e del cervello della seconda paziente, in corso di terapia con metronidazolo (C) e dopo la sospensione del farmaco (D).
In entrambi i pazienti sono visibili immagini iperintense dei nuclei dentati cerebellari durante assunzione di metronidazolo (A e C), che si sono risolte dopo la sospensione del farmaco (B e D).
Caso 2
Una donna di 72 anni venne ricoverata con dolore alla gamba sinistra e al fianco per un ascesso intraddominale. La sua storia medica includeva arteriopatia coronarica con infarto remoto del miocardio e successivo bypass aorto-coronarico. La paziente, inoltre, era affetta da ipotiroidismo e aveva subito una nefrectomia sinistra per un ascesso renale.
Circa 3 settimane dopo l’inizio della terapia con metronidazolo (500 mg BID, per una dose cumulativa di circa 25 g), la donna sviluppò una sindrome cerebellare con disartria, dismetria ed andatura atassica. Una risonanza cerebrale eseguita circa 2 mesi dopo l’insorgenza di questa sindrome mostrò bilateralmente un’alterazione del segnale a livello dei nuclei dentati cerebellari (Figura 1C), che era virtualmente identica alle immagini del paziente 1. In base a questi risultati, fu sospettata la tossicità del metronidazolo ed il farmaco fu sospeso. I sintomi della paziente si risolsero gradualmente nelle successive settimane. Una risonanza cerebrale ripetuta 1 mese dopo la sospensione del metronidazolo mostrò una completa risoluzione delle lesioni a livello dei nuclei dentati cerebellari (Figura 1D). La paziente morì due mesi dopo per cause non correlate.
Discussione
Il metronidazolo è un antibiotico ampiamente usato nella pratica clinica. Alcuni case report (2-5) hanno evidenziato che con l’uso del metronidazolo si può verificare neurotossicità sia periferica che centrale. Le complicanze neurologiche associate all’uso di metronidazolo includono sindrome cerebellare, encefalopatia, crisi epilettiche, neuropatia autonomica, ottica e periferica.
La neuropatia periferica è l’evento avverso neurologico più comune causato dal metronidazolo. La maggior parte degli eventi avversi è reversibile in poche settimane dopo la sospensione del trattamento.
All’uso di metronidazolo è stata attribuita una sindrome cerebellare reversibile, con caratteristiche lesioni a livello dei nuclei dentati cerebellari osservate alla risonanza (5-8), che si presenta con disartria cerebellare ed atassia.
La durata del trattamento con metronidazolo prima che si manifestino i sintomi cerebellari è variabile, con un range dai 28 giorni (7) ai 3 mesi (8) e le dosi cumulative variano da un range di 25 g fino a 90 g (8). In genere i pazienti hanno una completa remissione dei sintomi dopo la sospensione del metronidazolo, talvolta in pochi giorni.
Di solito la sindrome cerebellare reversibile si presenta con iperintensità a livello dei nuclei dentati del cervelletto, ma possono risultare coinvolte anche altre aree cerebrali (9).
Il meccanismo d’azione della neurotossicità indotta dal metronidazolo sul sistema nervoso centrale e periferico non è ben noto. Meccanismi proposti includono il legame del metronidazolo a RNA, DNA e neurotrasmettitori inibitori, così come l’induzione di edema sia vasogenico che citotossico (7). Il metronidazolo è strutturalmente simile al precursore tiazolico della tiamina e potrebbe portare ad una riduzione dell’assorbimento della tiamina agendo come un analogo della stessa (10).
È possibile anche una sinergia con altri farmaci (11).
Gli eventi avversi neurotossici del metronidazolo continuano ad essere non riconosciuti nonostante il suo ampio uso. Nel caso del primo paziente il riconoscimento della causa delle lesioni a livello dei nuclei dentati è stato ritardato fino a che uno degli autori non ha letto la descrizione di un caso simile su una rivista specializzata.
Il riconoscimento della sindrome ha portato alla pronta sospensione del metronidazolo nella seconda paziente.
Bibliografia
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