Commento di Patrizia Iaccarino. SIMG Napoli
Nel mondo in cu viviamo, nel quale costantemente si presentano nuovi scenari, portatori di nuove conoscenze anche scientifiche, diviene sempre più importante il ruolo della farmacogenetica, quale ausilio di una corretta terapia, tesa innanzitutto al famoso “non nocere”.
Dopo aver letto un articolo pubblicato sul Canadian Medical Association Journal (1), viene spontaneo chiedersi se non sia opportuno, in attesa di uno screening semplice da praticarsi, facilmente disponibile ed anche costo-efficace, che i medici si interroghino una volta in più sulle indicazioni di questi farmaci e che intervengano esclusivamente laddove strettamente utile, ovvero laddove esistono forti evidenze di una loro reale efficacia.
In questo lavoro, gli autori evidenziano il ruolo che può svolgere (ed in alcuni paesi già svolge) lo screening farmacogenetico allo scopo di evitare l’insorgenza, anche se rara, di reazioni cutanee di grado severo, e talora anche pericolose per la vita, specialmente in associazione a due farmaci: la carbamazepina e l’allopurinolo. La prima è prevalentemente coinvolta in reazioni gravi presso etnie Cinesi, il secondo in reazioni diffuse tra varie etnie, tra cui anche quella Europea.
Punti chiave
- Sta emergendo l’evidenza di una forte predisposizione genetica a reazioni cutanee di grado severo, quali la sindrome di Stevens–Johnson e la sindrome da ipersensibilità farmaco-indotta.
- L’antigene leucocitario umano (HLA) allele-B*1502 conferisce un rischio molto elevato di sindrome di Stevens–Johnson indotta da carbamazepina in soggetti di etnia del Sud Est asiatico.
- La FDA e il Ministero della Salute canadese consigliano di effettuare uno screening per l’ HLA-B*1502 nei soggetti di etnia del Sud Est asiatico prima di iniziare una terapia con carbamazepina.
- L’HLA-B*5801 conferisce un rischio di reazioni cutanee di grado severo indotte da allopurinolo in soggetti di varie etnie, ma uno screening pre-trattamento non è ancora prontamente disponibile.
Caso clinico
Un uomo di 35 anni di etnia cinese si presentò al pronto soccorso con febbre, rash, dolore alla bocca e alterazioni visive, dopo due settimane di terapia con allopurinolo. All’esame clinico, il paziente presentava un rash maculopapulare generalizzato, ulcerazioni orolabiali, cheratocongiuntivite con formazione di pseudomembrane e uretrite. Gli furono somministrate immunoglobuline per via endovenosa per 5 giorni e ciclosporina per 14 giorni e fu sospeso l’allopurinolo.
Una biopsia cutanea mostrò successivamente una separazione dermo-epidermica ed un infiltrato linfocitario del derma, compatibile con la sovrapposizione di sindrome di Stevens–Johnson con la necrolisi epidermica tossica.
Il rash, la mucosite orale e l’uretrite si risolsero completamente dopo due settimane di terapia. Dopo 18 mesi, il paziente presentava ancora alterazione della vista e secchezza oculare per le ulcere corneali per le quali stava continuando a ricevere un trattamento con corticosteroidi topici, ciclosporina, vitamina A e lubrificanti.
Il genotipo mostrò la presenza dell’antigene leucocitario umano (HLA) allele-B*5801, che è stato dimostrato avere una forte associazione con ipersensibilità indotta da allopurinolo, specialmente tra i Cinesi.
Commento
Le reazioni cutanee di natura idiosincrasica, che mettono in pericolo la vita, includono la sindrome di Steven-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la sindrome da ipersensibilità farmaco-indotta (conosciuta anche come reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms o DRESS).
La sindrome di Stevens–Johnson e la necrolisi epidermica tossica sono considerate due forme della stessa malattia. Si distinguono arbitrariamente per l’estensione del distacco dell’epidermide (10-30% nella sindrome di Stevens–Johnson; >30% nella necrolisi epidermica tossica). Le reazioni si manifestano di solito 1-3 settimane dopo l’inizio del trattamento. Sono associate ad una mortalità elevata (dal 10% per la sindrome di Stevens–Johnson al 50% per la necrolisi epidermica tossica). Anche la sindrome da ipersensibilità farmaco-indotta è una reazione rara, ma potenzialmente fatale. La sindrome è caratterizzata da febbre, rash, linfoadenopatia, epatite ed alterazioni dei leucociti che possono essere stimolate e mantenute da herpes virus quali l’HHV-6.
Recenti progressi nella ricerca genomica hanno portato all’identificazione di geni che conferiscono suscettibilità alle reazioni avverse cutanee di grado severo, che sembrano essere specifiche per il farmaco, il fenotipo e l’etnia.
Più di 100 farmaci sono stati implicati come possibile causa di sindrome di Stevens–Johnson, necrolisi epidermica tossica e sindrome da ipersensibilità farmaco-indotta, ma la maggior parte di queste reazioni è confinata ad un piccolo numero di farmaci.
I farmaci più spesso coinvolti variano tra le diverse popolazioni.
HLA-B*1502 e carbamazepina
L’associazione genetica più forte è stata osservata in una coorte di Cinesi a Taiwan, dove l’allele HLA-B*1502 è stato riscontrato nel 100% dei soggetti con sovrapposizione di sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi epidermica tossica indotta da carbamazepina e solo nel 3% dei soggetti che tolleravano la carbamazepina. Questi risultati sono stati riprodotti in una coorte estesa di partecipanti tra discendenti Cinesi originari di diverse aree geografiche (Cina, Taiwan e Stati Uniti).
Tuttavia, tale associazione non è stata riscontrata in soggetti di discendenza Europea. L’allele pertanto sembra rilevante nel contesto etnico.
HLA-B*5801 e allopurinolo
Uno studio di coorte che ha coinvolto Cinesi a Taiwan ha mostrato la presenza dell’allele HLA-B*5801 in 51 pazienti con reazioni cutanee di grado severo indotte da allopurinolo (21 con necrolisi epidermica tossica e 30 con sindrome da ipersensibilità farmaco-indotta) rispetto al 15% (20/135) dei partecipanti tolleranti all’allopurinolo. Al contrario di HLA-B*1502, l’allele HLA-B*5801, è più distribuito fra vari gruppi etnici e perciò, sono state osservate associazioni, quantunque deboli, in altri gruppi etnici quali Giapponesi del Sud e in popolazioni di razza bianca. Allo stato attuale, non esistono raccomandazioni per lo screening genetico prima di una terapia con allopurinolo e questo gap è ulteriormente aggravato dalla mancata disponibilità di metodi rapidi per la rilevazione di l’HLA-B*5801.
Data la forte associazione di HLA-B*5801 con ipersensibilità all’allopurinolo tra differenti popolazioni etniche (es. Sud Est Asiatici, Giapponesi, Europei), bisognerebbe valutare opportunamente se effettuare lo screening a tutti i pazienti prima della terapia.
Per spiegare l’aumento di 4-7 volte dell’incidenza di reazioni cutanee di grado severo indotte da allopurinolo nell’insufficienza renale, è stata suggerita l’ipotesi di un accumulo di farmaco. Tuttavia, aggiustando il dosaggio dell’allopurinolo, non è stata osservata una riduzione significativa delle reazioni di ipersensibilità.
In conclusione, per minimizzare l’elevata morbilità e mortalità associate a reazioni cutanee di grado severo indotte da farmaci, è consigliabile effettuare uno screening genetico nei gruppi a rischio:
Farmaci implicati nella sindrome da ipersensibilità
Farmaci implicati nella sindrome di Stevens–Johnson
Bibliografia
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