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Febbre da farmaci

Patrizia Iaccarino. SIMG Napoli

La febbre da farmaco è un disordine caratterizzato da una risposta febbrile che coincide dal punto di vista temporale con la somministrazione di un farmaco, in assenza di condizioni concomitanti che possano essere responsabili della febbre. Una caratteristica chiave che differenzia la febbre da farmaco da quella dovuta ad altre cause è che si risolve una volta che il farmaco responsabile viene sospeso. La febbre da farmaco è una diagnosi di esclusione, spesso sospettata in pazienti con febbre non altrimenti spiegata.
È importante che i medici sospettino i farmaci come una causa di febbre di origine ignota. Poiché in genere di fronte ad una febbre del paziente i medici sospettano un’infezione, la febbre da farmaci, se non diagnosticata, può portare ad un’eccessiva utilizzazione di antibiotici o di altri agenti (per trattare infezioni non presenti), aumentando così il rischio di eventi avversi e l’ulteriore sviluppo di resistenze agli antibiotici. La febbre dovuta a farmaco ha anche un importante significato, in quanto può precedere o accompagnare reazioni avverse più gravi. È particolarmente problematica quando insorge durante il corso di un’infezione, perché può portare i medici a credere erroneamente che la terapia non stia fornendo benefici.
E’ importante quindi che i medici sospettino i farmaci come possibile causa di febbre e che sappiano quali sono gli agenti responsabili più comuni, per evitare indagini diagnostiche costose, trattamenti non corretti con terapia antibiotica, possibili eventi avversi e prolungate degenze ospedaliere.

Per migliorare la comprensione della diagnosi, dei meccanismi e della gestione della febbre da farmaco, è stata condotta una ricerca in letteratura (1), utilizzando il database di MEDLINE (1950–2009). I termini della ricerca erano “drug fever”, “hypersensitivity reactons”, “drug-induced fever” e “drug reactions”.
Una revisione di 97 casi di pazienti con febbre da farmaco (casi che sono stati riportati in letteratura dal 1966 al 1986), ha rivelato che 39 erano stati ricoverati in ospedale specificamente per un’indagine sulla febbre da farmaco. La stessa revisione ha identificato 51 pazienti con febbre da farmaco ricoverati in due ospedali di Dallas tra il 1959 e il 1986. In questi casi, gli episodi di febbre da farmaco hanno portato a un prolungamento medio dell’ospedalizzazione di 8,7 giorni. Inoltre, ciascun episodio di febbre da farmaco ha determinato l’esecuzione di una media di 5 emoculture, 2,85 indagini radiologiche e 0,53 cicli di antibiotici.
Un’altra revisione in un periodo di 2 anni su 36 pazienti con febbre da farmaco ha evidenziato che il ritardo nella diagnosi aveva portato ad un costo medio di 493 dollari per le procedure diagnostiche per ciascun caso di febbre da farmaco.

Un’ampia varietà di farmaci può causare febbre, tra cui antimicrobici, anticonvulsivanti, antiaritmici ed altri farmaci cardiaci (tabella 1).
É stato stimato che negli USA i farmaci sono la causa del 10–15% degli eventi avversi nei pazienti ospedalizzati. Tuttavia, la febbre da farmaco come unica manifestazione o come caratteristica clinica più importante di una reazione avversa si verifica solo nel 3–5% dei casi. La frequenza reale della febbre da farmaco non è nota a causa dell’underreporting e i frequenti errori nella diagnosi. Poiché non è pratico condurre trial clinici per valutare specificamente la febbre da farmaco, il tasso stimato di febbre da farmaco per i singoli agenti si basa ampiamente sul numero di segnalazioni relative al farmaco sui report di safety di altri studi oppure sui case series. Pertanto, l’accuratezza della caratterizzazione epidemiologica di questo disordine non è certa.
La diagnosi è spesso difficile e dovrebbe essere fatta dopo un accurato esame obiettivo del paziente, della terapia farmacologica e dei valori di laboratorio. I farmaci dovrebbero essere presi in considerazione nella diagnosi differenziale di febbre.
Nella pratica clinica, la maggior parte dei medici cerca di trattare una sospetta infezione: un processo logico, ma che può portare ad un frequente utilizzo eccessivo di antibiotici.
La febbre può essere una caratteristica di molti processi patologici diversi dalle infezioni, tra cui tumori maligni, malattie tromboemboliche, accidenti cerebrovascolari, malattie del collageno, gotta acuta, interventi chirurgici e traumi.
Si può fare una diagnosi definitiva solo quando la febbre si risolve dopo la sospensione del farmaco implicato. La ricomparsa della febbre dopo la ripresa del farmaco sospettato conferma la diagnosi di febbre da farmaco, ma è una pratica pericolosa che in genere dovrebbe essere evitata.

Risultati di laboratorio
I risultati di laboratorio possono essere di aiuto nel supportare una diagnosi di febbre da farmaco, sebbene siano notevolmente variabili e non possano essere affidabili per una diagnosi definitiva.

Nessun altro test è veramente utile nella diagnosi. La dimostrazione di anticorpi contro un farmaco tramite test sierologici o cutanei non è di aiuto poiché questi si sviluppano spesso in pazienti asintomatici in cui mancano le manifestazioni cliniche di ipersensibilità.
Sebbene valori anormali di laboratorio ed altri riscontri clinici possano supportare la diagnosi di febbre, non sono presenti in tutti i casi di febbre da farmaco.

Sono stati identificati 5 meccanismi di febbre da farmaco (tabella 2). La febbre da farmaco può derivare da:

L’approccio più sensibile per trattare la febbre da farmaco è rappresentato dall’interruzione della terapia con il farmaco responsabile.
Secondo la severità della reazione, può essere appropriato sospendere tutti i farmaci sospettati, quelli aggiunti di recente o tutti i farmaci non essenziali.
Dopo la sospensione, la risoluzione della febbre si verifica in genere entro 48–72 ore, sebbene possa persistere per giorni-settimane se altre manifestazioni di ipersensibilità accompagnano la febbre, quali un rash maculopapulare, o se la velocità di eliminazione del farmaco è bassa.
Nelle situazioni in cui si rende necessario continuare il trattamento, si può passare ad un farmaco sostitutivo purchè non correlato chimicamente.
I farmaci possono essere ripresi con cautela, uno alla volta, se necessario dopo la risoluzione della febbre, evitando se possibile i farmaci più sospettati.

Bibliografia

1. Patel RA, Gallagher JC. Drug Fever. Pharmacotherapy 2010; 30: 57-69.

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