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Effetti cardiovascolari dei farmaci non cardiovascolari

Commento di Patrizia Iaccarino. SIMG Napoli

Sulla rivista Circulation è stato pubblicato un articolo (1), in cui sono stati analizzati gli effetti cardiovascolari che derivano da farmaci non cardiovascolari. Gli autori dell’articolo sostengono che: “I farmaci non usati per malattie cardiovascolari possono avere effetti cardiovascolari, alcuni dei quali comuni e con un meccanismo noto, altri rari, non dimostrati o non ben chiariti. Inoltre, le interazioni farmacologiche tra farmaci cardiovascolari e quelli non cardiovascolari possono influenzare le risposte terapeutiche. Pertanto, la consapevolezza dei cardiologi deve abbracciare un range di farmaci in genere non ritenuti associati a conseguenze cardiovascolari”.
Da ciò si evince che è necessario riconoscere sempre più l’importanza che i clinici conoscano, siano consapevoli e applichino i dati derivanti dalla Farmacovigilanza, sia nella diagnosi (per la diagnosi di patologia farmaco-indotta) sia nella terapia (per le possibili controindicazioni o interazioni farmacologiche). È inoltre importante sottolineare che lo specialista non dovrebbe limitarsi a trattare la patologia senza valutare il paziente nella sua interezza. Il medico di medicina generale, per il tipo di approccio al paziente, rappresenta il primo step nella valutazione degli effetti dannosi dei farmaci, con una particolare attenzione volta al coordinamento delle terapie specialistiche e alla valutazione di loro eventuali controindicazioni ed interazioni. L’aumento della segnalazione degli eventi avversi potrebbe contribuire a far luce sempre più sugli eventi avversi, sui loro meccanismi poco conosciuti e sulle interazioni che si verificano tra farmaci, ricordando che l’allarme “talidomide” fu lanciato dalla segnalazione di un pediatra di base.
Di seguito viene riportata una sintesi della revisione pubblicata su Circulation (1).

Fibrillazione Atriale
In uno studio caso-controllo, su quasi 8000 adulti (2), è stato evidenziato che l’uso di corticosteroidi ad alte dosi (≥7,5 mg di equivalenti del prednisone) era associato ad un aumento statisticamente significativo del rischio di FA di nuova insorgenza (odds ratio, OR, 6,1; IC 95% 3,9–9,4), mentre l’uso di basse dosi di corticosteroidi non era associato a FA (1,4; 0,7–2,8). L’aumento del rischio di FA è stato osservato con tutte le indicazioni per alte dosi di corticosteroidi. E’ stato ipotizzato che alte dosi di corticosteroidi possano mediare l’uscita di potassio dalle cellule, inducendo aritmia.
Per valutare se i bifosfonati aumentano il rischio di FA grave, è stato condotto lo studio HORIZON Pivotal Fracture Trial (3), su oltre 7000 pazienti sottoposti ad infusione annuale di acido zoledronico o placebo in un periodo di 3 anni. Nello studio è stata evidenziata una riduzione statisticamente significativa delle fratture vertebrali (end point primario), ma anche un aumento statisticamente significativo di FA grave con acido zoledronico (1,3% vs placebo 0,5%; p<0,001).
In maniera simile, nel Fracture Intervention Trial (4), un RCT su 6459 pazienti esposti ad alendronato o a placebo, la FA è stata riscontrata nell’1,5% pazienti esposti ad alendronato vs 1% con placebo (hazard ratio 1,5; 0,97–2,4; p=0,07). Tuttavia, nel più recente HORIZON Recurrent Fracture Trial (5) (n=2000), non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nell’incidenza di FA grave. Pertanto, la preponderanza delle evidenze suggerisce un piccolo aumento del rischio di FA grave associato alla terapia con bifosfonati. I possibili meccanismi per la FA indotta da bifosfonati comprendono un aumento delle citochine infiammatorie o le alterazioni del trasporto del calcio.
Nella maggior parte degli altri report di FA indotta da farmaco si tratta di casi sporadici (donepezil, aminofillina, sumatriptan, sildenafil, cisplatino e gemcitabina).

Prolungamento dell’intervallo QT, torsione di punta (TdP) e morte cardiaca improvvisa
La terapia farmacologica è la causa più comune di sindrome acquisita del QT lungo (aLQTS). L’eccessivo prolungamento della ripolarizzazione cardiaca che si riflette sull’intervallo QT può determinare una prematura post-depolarizzazione che può innescare l’inizio della torsione di punta.
Teoricamente tutti i farmaci che causano aLQTS riducono la corrente di potassio rettificatrice ritardata (IKr) e prolungano il potenziale d’azione cardiaco; è stato ipotizzato che varianti genetiche nei canali ionici possano aumentare il rischio. Anche se di solito sono i farmaci antiaritmici a prolungare il QT, in particolare i bloccanti IKr (es. sotalolo, dofetilide, chinidina e ibutilide), questa forma di proaritmia si può verificare anche con farmaci non cardiovascolari.
Usando un ampio database, è stato valutato il rischio di morte cardiaca improvvisa (SCD) associato agli antidepressivi (6), riscontrando un aumento dose-dipendente con antidepressivi triciclici. Il rischio di SCD per dosi ≥300 mg di amitriptilina (o equivalenti) era pari a 2,53 (1,04–6,12), mentre non vi era aumento del rischio a dosi <100 mg di amitriptilina (o equivalenti). Questo studio non definisce i meccanismi sottostanti la SCD, ma gli antidepressivi triciclici hanno proprietà bloccanti i canali ionici e bloccano anche i trasportatori della clearance della noradrenalina, aumentando il tono simpatico cardiaco. Nello stesso studio, gli SSRI non aumentavano il rischio di SCD.
Lo stesso gruppo ha valutato il rischio di SCD con antibiotici comunemente usati (7). Usando il database della Tennessee Medicaid, è stato osservato che il tasso aggiustato di SCD tra pazienti utilizzatori correnti di eritromicina era 2 volte più elevato (incidence-rate ratio, IRR, 2,01; 1,08–3,75; p=0,03) rispetto a coloro che non assumevano questo farmaco. Il rischio era anche più elevato tra pazienti che assumevano farmaci che inibivano l’eliminazione dell’eritromicina (es. verapamil, diltiazem, ketoconazolo). Non è stato osservato un aumento di SCD tra utilizzatori di amoxicillina. Un possibile meccanismo è il blocco di IKr e la TdP, descritto con l’uso di alte dosi di eritromicina.
Anche molti farmaci antipsicotici “tipici” bloccano IKr in vitro, prolungano l’intervallo QT e sono associati ad un aumento dose-correlato di SCD, possibilmente perchè causano TdP.
È stato osservato che l’uso dei nuovi farmaci antipsicotici (“atipici”) è associato ad un rischio di più del doppio di SCD rispetto al non utilizzo (IRR 2,26; 1,88–2,72), un rischio simile a quello dei vecchi antipsicotici tipici. Il rischio aumenta all’aumentare della dose di clozapina, olanzapina, quetiapina e risperidone (IRR per dose bassa 1,59 vs 2,46 per dose alta; p=0,01) (8).

Bradicardia e tachicardia
E’ raro che un farmaco cardiovascolare causi una bradicardia clinicamente importante alle dosi abituali. La neostigmina, un inibitore della acetilcolinesterasi che agisce a livello periferico, può aumentare la disponibilità sinaptica dell’acetilcolina per cui l’incremento del tono vagale può causare bradicardia. Anche la clonidina può indurre bradicardia.
La tachicardia può derivare da un ampio range di farmaci che sono agonisti adrenergici, ma può anche verificarsi con altri farmaci. La duloxetina, un antidepressivo utilizzato anche per il dolore neuropatico e per l’incontinenza urinaria, inibisce sia la ricaptazione della serotonina che il trasportatore presinaptico della noradrenalina. Alte dosi di duloxetina possono causare tachicardia sinusale significativa, anche in soggetti senza malattia cardiovascolare. Anche la venlafaxina può incrementare la frequenza cardiaca.

Ipotensione
Gli inibitori della fosfodiesterasi-tipo-5 (sildenafil, tadalafil, e vardenafil) sono i farmaci più ampiamente prescritti per la disfunzione erettile, con il maggior numero di dati disponibili per il sildenafil. È stato osservato che il sildenafil può causare una modesta riduzione transitoria della pressione sia sistolica che diastolica senza un effetto significativo sulla frequenza cardiaca. La riduzione della pressione arteriosa può essere in special modo drammatica quando il sildenafil è usato in pazienti che assumono nitrati, una associazione che è controindicata.
Gli antagonisti dei recettori alfa-1 adrenergici, poco utilizzati per trattare l’ipertensione sono impiegati comunemente per trattare l’ipertrofia prostatica benigna, causando o peggiorando l’ipotensione ortostatica e determinare la sincope, specie negli anziani, in particolare quando utilizzati con inibitori della fosfodiesterasi-tipo-5.

Ipertensione
La venlafaxina può aumentare la pressione arteriosa. In uno studio recente sulla depressione maggiore, nel 12,5% dei pazienti l’ipertensione di nuova diagnosi è stata attribuita ad alte dosi di venlafaxina. La yoimbina, antagonista alfa-2-adrenergico, aumenta l’attività neuronale simpatica con incremento della pressione arteriosa. Gli alcaloidi dell’efedra (presenti nei rimedi contro la tosse e per ridurre l’appetito) possano innalzare la pressione arteriosa per i loro effetti simpaticomimetici. La fenilpropanolamina era associata ad un incremento del rischio di stroke emorragico in donne che la assumevano come anoressizzante (OR aggiustata 16,5; p=0,02) determinando la sospensione dal commercio in USA.
I FANS possono precipitare una nuova ipertensione o esacerbare una patologia esistente. Inibendo le prostaglandine renali che mediano l’incremento di perfusione renale, causano ritenzione di sodio, edema ed ipertensione. L’uso di FANS è associato ad ipertensione negli anziani (OR 1,4; 1,1–1,7) e chi utilizza FANS ha una maggiore probabilità di ricevere un antipertensivo (1,66; 1,54–1,80).
Alcune formulazioni di liquirizia contengono glicirrizina, un inibitore della 11β-idrossi-steroido deidrogenasi, che può causare livelli eccessivi di cortisolo, con conseguente stimolazione del recettore mineralcorticoide e ipertensione.

Valvulopatia cardiaca
In letteratura è stato descritto il caso di 24 donne con rigurgito valvolare cardiaco che avevano assunto una combinazione di fenfluramina e fentermina (9). È stato riportato che la prevalenza di valvulopatia con questi farmaci era del 23% e la fenfluramina è stata sospesa dal commercio. Una recente metanalisi ha suggerito che la prevalenza di rigurgito valvolare con l’uso combinato cronico (>90 giorni) era del 12% vs 5,9% nei non utilizzatori (10).
Questa valvulopatia ha un pattern caratteristico simile a quello della sindrome carcinoide, tumori che rilasciano sostanze vasoattive tra cui la serotonina. Sia la fenfluramina sia la fentermina possono aumentare i livelli circolanti di serotonina.
Recentemente, sono stati riportati case report di valvulopatia associata ad uso di agonisti dopaminergici derivati dell’ergot (pergolide, cabergolina), per il trattamento della malattia di Parkinson. In uno studio caso-controllo (11) è stato osservato un aumento del rischio di valvulopatia associato ad uso di pergolide (risk ratio 7,1; 2,3–22,3) e cabergolina (4,9; 1,5–15,6), ma non con altri agonisti della dopamina. Questi effetti erano dipendenti dalla dose e dalla durata. Sia la pergolide che la cabergolina sono anche potenti agonisti del recettore 2B della serotonina.

Ipertensione Polmonare
In uno studio caso-controllo, è stato osservato un aumento del rischio di ipertensione polmonare pari a 6,3 volte (3–13,2) con fenfluramina e dexfenfluramina. Se un paziente era esposto per un periodo >3 mesi, il rischio risultava 23,1 volte superiore (6,9–77,7) rispetto ai non esposti (12). In uno studio prospettico, la fenfluramina è risultata associata ad aumento del rischio di ipertensione polmonare pari a 7,5 volte (1,7–32,4) (13), forse da correlare ad un eccesso di serotonina.

Cardiomiopatia e insufficienza cardiaca
La cardiotossicità da antracicline è dose-dipendente e probabilmente è dovuta alla formazione di radicali liberi e a perossidazione lipidica. Anche la ciclofosfamide può causare cardiotossicità dose-dipendente, che può essere fatale. Nell’1–18% dei pazienti il fluorouracile ha causato cardiotossicità acuta, manifestatasi con angina pectoris, infarto del miocardio, ipotensione e aritmie.
Il trastuzumab è stato associato ad insufficienza cardiaca con un’incidenza pari a 2,6-8,5%. Anche con il sunitinib è stata osservata l’insorgenza di disfunzione ventricolare sinistra sintomatica e scompenso cardiaco congestizio (10–15% dei pazienti). L’imatinib è stato associato ad insufficienza cardiaca sistolica nell’1,7% dei pazienti, soprattutto anziani e con precedente cardiopatia.
Per quanto riguarda gli anti-TNF, è stato evidenziato un aumento dose-dipendente della mortalità o delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, con un incremento significativo di 2,8 volte del rischio nel gruppo esposto alla più alta dose di infliximab (10 mg/kg) (14).
I FANS e i glucocorticoidi possono precipitare l’insufficienza cardiaca. Studi epidemiologici hanno dimostrato che l’uso corrente di glucocorticoidi era associato ad aumento dose-dipendente del rischio di scompenso cardiaco pari a 1,5-3,7 (15,16). Anche i glitazoni possono aumentare il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco (17), probabilmente per stimolazione dei canali del sodio epiteliali indotta dal PPAR-γ con assorbimento di sale e aumento dell’acqua corporea totale.

Infarto Miocardico
Lo studio VIGOR ha evidenziato che il rofecoxib era associato ad un’incidenza di infarto del miocardio 5 volte superiore. È stato riportato un aumento del rischio anche con FANS non selettivi.
Anche il rosiglitazone è stato associato ad un aumento del rischio di infarto miocardico (OR 1,43; 1,03–1,98) con un trend non statisticamente significativo per un aumento di morte cardiovascolare (1,64; 0,98–2,74) (18). In uno studio caso-controllo è stato osservato che, rispetto ad altri farmaci ipoglicemizzanti orali, il rosiglitazone era associato ad un aumento del rischio di scompenso cardiaco congestizio, infarto acuto del miocardio e mortalità (19).
Nel Women’s Health Initiative, in cui 16.608 donne in post-menopausa sono state randomizzate a ricevere estrogeni + medrossiprogesterone o placebo (20), è stato osservato un eccesso di rischio di infarto miocardico non fatale o di morte dovuti ad eventi cardiovascolari (CHD) nel gruppo in terapia ormonale sostitutiva (1,24; 1–1,54). In una coorte separata di 10.739 donne in post-menopausa randomizzate a ricevere estrogeni da soli o placebo (21), non è stata osservata una riduzione significativa del rischio di eventi CHD (0,91; 0,75–1,12), nè un aumento, a meno che gli estrogeni erano combinati con progesterone.

Cardiopatia congenita
In uno studio caso-controllo svedese (22), è stato osservato che i farmaci associati ad un aumento significativo del rischio di difetti cardiovascolari nei bambini esposti in utero includevano insulina (3,69; 2,85–4,78), farmaci per la fertilità (1,81; 1,22–2,70), anticonvulsivanti (1,60; 1,02–2,52), antidepressivi triciclici (1,77; 1,07–2,91), clomipramina (2,03; 1,22–3,40) e naprossene (1,70; 1,14–2,54). Utilizzando un registro provinciale Canadese, è stato identificato un rischio derivante dall’uso materno di FANS (23) (OR aggiustato 2,21 per tutte le anomalie congenite; 3,34 per difetti del setto cardiaco).
A seguito di esposizione ad eritromicina, è stato riportato un aumento statisticamente significativo del rischio di tutte le malformazioni congenite (OR 1,24) e ancora più elevato di malformazioni cardiovascolari (OR 1,92).
È stato osservato che l’uso di ACE inibitori nel primo trimestre di gravidanza aumenta il rischio di malformazioni congenite maggiori (RR 2,71) e di quelle cardiovascolari (RR 3,72).

Aterosclerosi
È stata osservata aterosclerosi coronarica precoce correlata a farmaci antiretrovirali. Un aumentato rischio di infarto del miocardio è stato osservato con alcuni inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), come con didanosina (RR aggiustato 1,49; 1,14–1,95) e con abacavir (1,89; 1,47–2,45), ma non con zidovudina, stavudina o lamivudina, mentre è stato riscontrato anche con l’uso combinato di antiretrovirali (inibitore della proteasi + NNRTI) (1,26: 1,12–1,41) (24), maggiormente associato agli inibitori delle proteasi (1,10; 1,04–1,18) piuttosto che a NNRTI (1; 0,93–1,09) (25). Gli inibitori delle proteasi possono indurre lipodistrofia, aterosclerosi, alterazione della vasodilatazione endotelio-dipendente ed aumento dello spessore dell’intima-media carotidea.
Infine gli antipsicotici favoriscono l’aumento di peso e la sindrome metabolica.

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