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Danno epatico da farmaci e farmacovigilanza
a cura di Roberto Leone, Ilaria Meneghelli, Valentina Piazzetta. Servizio di Farmacologia Medica, Università di Verona.

Le reazioni avverse da farmaci (ADRs, acronimo di Adverse Drug Reactions) rappresentano un rilevante problema di salute pubblica. Complessivamente, secondo alcuni Autori, il 5-10% dei pazienti trattati con farmaci manifesta una reazione avversa, circa il 5% dei ricoveri ospedalieri sono dovuti ad ADRs, mentre in Ospedale l'incidenza di ADRs è superiore al 10%. Una quota non piccola delle reazioni avverse è particolarmente grave e può portare anche alla morte del paziente. Secondo una recente stima negli USA le ADRs si collocano dalla quarta alla sesta causa di morte. Anche da un punto di vista economico le ADRs hanno un impatto rilevante, ad esempio è stato calcolato che i costi diretti della tossicità da farmaci vanno da 30 a 130 bilioni di dollari in un anno, superiori a quelli provocati dal diabete. Questi dati, al di là di alcune discordanze ed approssimazioni nei numeri, evidenziano l'importante dimensione del problema.
Il danno epatico, che è una complicanza potenziale di quasi tutti i farmaci, si inserisce in questo quadro. Il fegato infatti, per le sue caratteristiche anatomiche e fisiologiche, rappresenta uno dei principali organi bersaglio della tossicità da farmaci.
Dal 3 al 10% di tutte le reazioni avverse da farmaci coinvolgono il fegato, circa il 2% dei casi di ittero extraospedaliero sono provocati da farmaci. Il 20-30% dei casi di insufficienza epatica acuta (che è associata ad un alto grado di mortalità) sembrano essere correlati all'uso di farmaci. I dati preliminari di uno studio in corso negli USA (Acute Liver Failure Study Group) suggeriscono che il 50% delle insufficienze epatiche acute sono dovute ai farmaci (32% da paracetamolo, 18% da altri farmaci per fenomeni di idiosincrasia).
Come le altre reazioni avverse anche quelle a carico del fegato possono essere suddivise in reazioni (tipo A) prevedibili, dose dipendenti, ad alta incidenza e reazioni (tipo B) non prevedibili, dose-indipendenti, a bassa incidenza (0.01-1%).
Le reazioni di tipo A normalmente sono rappresentate da necrosi epatocellulare, causata direttamente dal farmaco o, nella maggioranza dei casi, dai suoi metaboliti; un meccanismo tipico è quello del paracetamolo con la formazione di un metabolita altamente reattivo epatotossico, che a dosi terapeutiche il fegato riesce a detossificare mentre a dosi elevate eccede la sua capacità di detossificazione.
Le reazioni epatiche di tipo B possono essere immuno-mediate o idiosincrasiche, queste ultime sono generalmente legate alla formazione di metaboliti tossici in individui con metabolismo alterato su base genetica. Le reazioni di tipo B possono presentarsi con diversi quadri clinici: necrosi acuta epatocellulare, epatite acuta, steatosi, colestasi con o senza epatite, epatite cronica attiva, fibrosi e cirrosi, colestasi cronica, epatiti granulomatose, sindrome di Budd-Chiari, tumori epatici.
Possibili meccanismi di epatotossicità da farmaci sono: la formazione di radicali liberi od ossigeno attivato con un effetto distruttivo fisicochimico diretto sulla membrana cellulare; legame del farmaco a molecole cellulari o di membrana con conseguente deplezione di fattori essenziali o blocco di reazioni fisiologiche o di vie biochimiche essenziali per la vita della cellula. Nella Tabella 1 sono riportati alcuni tra i più significativi e noti esempi di farmaci che provocano reazioni avverse epatiche di tipo A o B.

I due tipi di reazione possono manifestarsi da un punto di vista clinico con pattern molto simili, inoltre diversi farmaci possono provocare sia l'uno che l'altro tipo di reazione.
Il tempo di comparsa di un danno epatico da farmaci è estremamente variabile: per le reazioni di tipo A generalmente varia da pochi giorni a settimane mentre per le reazioni di tipo B può essere di mesi o anche anni.

Fattori di rischio per l'insorgenza di un danno epatico da farmaci sono rappresentati da:

• preesistente patologia epatica;
• età: in generale nei pazienti anziani l'incidenza di danno epatico da farmaci è più elevata e le reazioni più gravi; nei bambini il danno epatico è più raro, a parte quelli che ricevono acido valproico, va inoltre sempre ricordata la possibilità di comparsa nel bambino della sindrome di Reye da aspirina (coma, iperglicemia, convulsioni, steatosi epatica che porta ad insufficienza epatica fulminante);
• sesso: in generale le donne sono più suscettibili dell'uomo (es. epatiti da alotano, epatotossicità da isoniazide);
• fattori genetici: in particolare quelli responsabili della composizione del citocromo P450 nelle sue varie isoforme;
• interazioni tra farmaci: soprattutto a livello del metabolismo (ad esempio acido valproico e fenobarbitale o isoniazide e rifampicina);
• patologie concomitanti: ad esempio la presenza di insufficienza renale aumenta il rischio di epatotossicità da tetracicline, pazienti diabetici hanno un maggior rischio di fibrosi epatica da metotrexate;
• alcool: la tossicità epatica da paracetamolo, metotrexate e isoniazide aumenta negli alcoolisti cronici;
• stato nutrizionale: maggior rischio di epatotossicità negli obesi (metotrexate, alotano) e nei soggetti che mangiano più velocemente (paracetamolo).

L'individuazione di un danno epatico da farmaci è un processo diagnostico non sempre facile. Un danno epatico inizialmente può presentarsi con pochi segni clinici, a parte la febbre. Il fegato è spesso sensibile e può essere leggermente ingrandito, la presenza di rash cutaneo può essere indicativo di un danno da ipersensibilità ad un farmaco. Altri segni di ipersensibilità, meno frequenti, sono linfoadenopatia, splenomegalia e artrite. Nausea, vomito, anoressia sono i sintomi usuali dei pazienti con epatite. Alterazioni dei test di funzionalità epatica (> 2 volte il limite superiore normale) possono essere indicativi di danno epatico da farmaci. Innalzamenti nei test di funzionalità sono comuni con diversi farmaci, tuttavia solo in una minoranza di casi insorge un danno epatico. Ad esempio in più del 40% di pazienti che assumono isoniazide le transaminasi sono elevate ma solo meno del 5% sviluppa un'epatotossicità sintomatica. Va sottolineato che il reale valore del monitoraggio epatico, l'ottimizzazione dei tempi e delle modalità del monitoraggio, i metodi per migliorare la compliance del paziente al monitoraggio e gli aspetti economici dello stesso, sono ancora da stabilire con chiarezza ed è necessario incentivare la ricerca in questo campo.
Tuttavia, al di la di quest'ultima osservazione, quando ad un paziente vengono prescritti farmaci notoriamente epatotossici (es. ac. valproico, amiodarone, ciproterone, dantrolene, metotrexate, metildopa, nevirapina, rifampicina, pirazinamide, rosiglitazone, statine, zafirlukast) è importante effettuare dei test di funzionalità epatica prima dell'inizio della terapia, in modo da avere dei valori basali da confrontare con quelli ottenuti nei test successivi.
Bisogna anche ricordare che alcune patologie sottostanti possono mimare un'epatotossicità indotta da farmaci e devono essere quindi tenute in considerazione (e pertanto, se presenti, riportate nella scheda di segnalazione di ADR) nel tentativo di stabilire il nesso di causalità. Ricordiamo, oltre all'alcoolismo cronico, le infezioni batteriche, l'insufficienza cardiaca, le infezioni virali, le ostruzioni biliari. Infine non sempre c'è chiarezza nella terminologia da utilizzare per definire una determinata reazione epatica da farmaci; così il medico non specialista può utilizzare termini non appropriati a quanto da lui realmente osservato. Ad esempio non è infrequente che nelle schede di segnalazione venga utilizzato il termine epatite (che presuppone una diagnosi istologica) al posto di danno epatico. Recentemente la Food and Drug Administration ha proposto alcuni criteri (Tabella 2) che, se condivisi e diffusi, potrebbero consentire di utilizzare in modo più adeguato la terminologia corrente.

Quale il ruolo della farmacovigilanza nell'individuazione delle reazioni avverse epatiche da farmaci? Quali sono i punti critici del sistema e la situazione italiana in questo campo? Cercheremo di seguito di dare una risposta sintetica a queste domande.
La necessità di sorvegliare i farmaci dopo l'immissione in commercio nasce dai limiti insiti nella sperimentazione pre-marketing. I principali limiti sono: il ridotto numero di pazienti utilizzati nella sperimentazione, che non consente di scoprire le reazioni avverse rare (con un'incidenza pari o superiore ad 1:1.000); i protocolli sperimentali rigidi, che portano all'esclusione di sottogruppi di popolazione (ad esempio donne in gravidanza, bambini, anziani, soggetti con più patologie, ecc.) che invece utilizzeranno il farmaco quando commercializzato; la durata limitata della sperimentazione (massimo 1-2 anni), che rende impossibile la scoperta di reazioni ritardate (ad esempio la cancerogenicità). Pertanto l'obiettivo generale della farmacosorveglianza è di colmare le lacune della sperimentazione pre-marketing per ottenere una migliore definizione del profilo rischio/beneficio dei farmaci. Le metodologie utilizzate sono diverse (dagli studi di coorte a quelli caso-controllo) e ciascuna presenta vantaggi e svantaggi, così nessuna da sola è sufficiente a raggiungere tutti gli obiettivi che la farmacosorveglianza si pone. Nell'ambito delle diverse metodiche epidemiologiche utilizzate nella farmacosorveglianza la segnalazione spontanea è il principale sistema che consente l'identificazione precoce delle nuove reazioni avverse che si manifestano quando un farmaco, immesso in commercio, entra nella pratica prescrittiva dei medici.
La sua attuazione è legata generalmente ad un concetto di volontarietà o spontaneità, da cui il nome, anche se in diversi Paesi, come ad esempio in Italia, è obbligatoria. In linea teorica la segnalazione spontanea permette di sorvegliare tutti i pazienti esposti all'uso dei farmaci. Considerando che la possibilità di effettuare una segnalazione coinvolge in primo luogo tutti i medici e secondariamente tutti coloro che hanno un rapporto col farmaco, quali farmacisti e pazienti, è intuibile la potenzialità intrinseca di questo approccio metodologico. Secondo alcuni esperti, ad esempio, non è possibile individuare reazioni avverse rare, tipo l'anemia aplastica da cloramfenicolo (con un'incidenza di 1 caso su 20-40.000), ricorrendo ad altre metodologie. Basti pensare che in uno studio caso-controllo il campione necessario per rilevare una differenza significativa tra un'incidenza di 1/10.000 e 2/10.000 di un fenomeno è superiore a 300.000 soggetti per gruppo.
Come è noto, l'obiettivo principale, il più rilevante, per un sistema nazionale di farmacovigilanza è quello di individuare tempestivamente le reazioni avverse da farmaci non note e gravi. Ovverosia individuare i cosiddetti segnali d'allarme, quelli che possono rappresentare un rischio per la salute dei pazienti e che devono portare a dei provvedimenti da parte delle Autorità Sanitarie (ad esempio: invio di "Dear Doctor Letter", modifica dei foglietti illustrativi, inserimento di avvertenze o controindicazioni, ritiro dal commercio, ecc.). Un altro obiettivo della segnalazione spontanea è quello di individuare un aumento della frequenza di ADR note e gravi.
Numerose sono le reazioni epatiche individuate tramite la segnalazione spontanea e la cui identificazione ha portato anche al ritiro dal mercato di diversi farmaci (Tabella 3). E sempre dalla segnalazione spontanea provengono alcuni recenti segnali d'allarme, quale ad esempio l'epatotossicità da nimesulide, da leflunomide, da kawa-kawa, da pioglitazione e rosiglitazone, ecc.

Per raggiungere i suoi obiettivi un sistema di farmacovigilanza deve riuscire a garantire innanzitutto un numero adeguato di segnalazioni. Infatti per far emergere un segnale è necessario che si concentrino più segnalazioni descriventi uno stesso evento avverso per un determinato farmaco. Oltre al numero è necessario anche ottenere segnalazioni di buona qualità. Cioè con un elevato grado di documentazione (completezza dei dati) e riferite ad eventi gravi o inattesi.
Uno dei principali ostacoli al raggiungimento degli obiettivi della segnalazione spontanea è il fenomeno della sottosegnalazione. Non è semplice dare una stima esatta dell'entità del fenomeno che è, tuttavia, sicuramente rilevante: ad esempio nel Regno Unito è stato calcolato che presumibilmente viene riportato soltanto il 10% dei casi da segnalare. Purtroppo la consapevolezza del ruolo chiave che il medico dovrebbe assumere nell'ambito della segnalazione spontanea è lontana dall'essere raggiunta. Così il numero di medici che invia segnalazioni di ADR è estremamente basso.
Le motivazioni alla base della sottosegnalazione sono molteplici e complesse. Diverse indagini condotte, anche in Italia, rilevano che i principali motivi del mancato invio delle segnalazioni sono di tipo conoscitivo/organizzativo (non conoscenza delle modalità della segnalazione, mancanza delle schede, dell'indirizzo a cui inviarle, ecc.) e, in minor misura, la scarsa disponibilità di tempo da parte del medico.
Un'altra motivazione emersa è la convinzione da parte di molti medici che per inviare una segnalazione è necessario essere sicuri della certezza della diagnosi. I fattori da considerare per stabilire se un evento avverso è causato da un farmaco sono essenzialmente: il momento dell'esposizione, la natura dell'evento, la storia del farmaco. In realtà questi fattori sono di scarsa importanza per il medico segnalatore, perché il semplice sospetto che un evento sia dovuto ad un farmaco è un motivo sufficiente per segnalarlo. Da un punto di vista pratico, quindi, i medici dovrebbero abituarsi a segnalare le sospette reazioni avverse, cioè qualsiasi evento clinico nocivo che si presenta durante un trattamento con un farmaco che è temporalmente correlato all'assunzione dello stesso e che non è attribuibile del tutto e con certezza ad altri fattori (es. patologie del paziente).
Anche la mancanza di linee-guida su cosa segnalare può influire sulla decisione di non segnalare una ADR. Purtroppo in Italia l'attuale legge impone di segnalare "ogni presunta reazione avversa", questo può indurre il medico a non comprendere i veri obiettivi della segnalazione spontanea. Nella maggioranza dei Paesi, invece, vengono sollecitate le segnalazioni riguardanti ADR gravi o inattese. Per completezza d'informazione ricordiamo che:

1. per ADR grave si intende qualsiasi reazione che provoca la morte di un individuo, ne mette in pericolo la vita, ne richiede o prolunga l'ospedalizzazione, provoca disabilità o incapacità persistente o significativa, comporta una anomalia congenita o un difetto alla nascita;
2. per ADR inattesa si intende una reazione avversa la cui natura e gravità non è riportata o non corrisponde a quanto riportato nel foglietto illustrativo o nell'autorizzazione alla commercializzazione del farmaco e che non viene dedotta dalle sue caratteristiche farmacodinamiche.

Un altro importante aspetto da tenere in considerazione per favorire la segnalazione di ADR è quello dell'informazione di ritorno. I medici, i farmacisti, ma anche i cittadini, che segnalano ADR devono essere costantemente informati sui dati ottenuti, questo soprattutto per evitare che si instauri una sensazione di sfiducia sull'utilità del sistema. Devono, quindi, essere favorite tutte le iniziative di comunicazione quali l'invio di bollettini informativi (si ricorda, ad esempio, il bollettino di farmacovigilanza FOCUS spedito a tutti i medici del Veneto e Trentino), le lettere personalizzate di risposta, l'invio di resoconti sul complesso dei dati ottenuti, ecc. Ma anche iniziative di "pubblicità" possono ottenere effetti non secondari. E' sufficiente ricordare il notevole incremento di segnalazioni di ADR (circa del 100%) ottenuto in Inghilterra nel 1977 solo a seguito dell'inserimento nei ricettari forniti ai medici di una pagina che richiamava l'attenzione sulla necessità della segnalazione.
Intervenire su questi aspetti può portare a raggiungere quello che viene considerato il gold standard per un efficiente sistema di farmacovigilanza, cioè:

• tasso di segnalazione di 300 segnalazioni/milione di abitanti;
• almeno il 30% delle segnalazioni relative ad eventi gravi;
• coinvolgimento di almeno il 10% dei medici operanti nel territorio di riferimento del sistema.

L'Italia, nonostante alcuni recenti progressi, è ancora lontana dal raggiungimento di questi risultati. Nel 2001 il tasso di segnalazione è stato di circa 115 segnalazioni/milione d'abitanti, con notevoli differenze regionali (Figura 1), tasso che ci colloca ancora agli ultimi posti tra i paesi europei (Figura 2).

Figura 1. Tasso di segnalazione (N. segnalazioni/milione abitanti) in Italia nel 2001.

Figura 2. Tassi di segnalazione di ADR (N. segnalazioni/milione abitanti) in Europa (tra parentesi l'anno a cui si riferisce il dato disponibile)

Quali sono le ragioni dell'alto livello di sottosegnalazione nel nostro paese? Alcune sono già state ricordate in precedenza (non conoscenza degli scopi della segnalazione, non chiarezza su cosa e come segnalare, mancanza di linee-guida, scarsa informazione di ritorno). Un'altra ragione è la percezione burocratica che i medici hanno del sistema, indotto anche dalla previsione delle sanzioni per chi omette di segnalare le ADR di cui viene a conoscenza. Quanto è successo relativamente alle segnalazioni di tosse da ACE-inibitori (Figura 3) mi sembra esemplifichi bene qual'è l'atteggiamento di molti medici italiani nei confronti della segnalazione. Come si può notare, a seguito della nota CUF che consentiva l'uso dei sartani solo nei pazienti con tosse o angioedema da ACE-inibitori, si è verificato un drastico incremento, negli anni '98 e '99, nel numero di segnalazioni di tosse (i medici così si cautelavano nei confronti degli obblighi di legge). Una volta che la nota è stata ritirata immancabilmente (il motivo per quelle segnalazioni non c'era più!) il numero di segnalazioni di tosse da ACE-inibitori è tornato ai livelli precedenti.

Figura 3. Effetto della nota 73 sull'andamento delle segnalazioni di tosse da ACE-inibitori in Veneto-TN e Lombardia

Un ulteriore aspetto è la paura di conseguenze legali (non del tutto ingiustificata) presupponendo che le segnalazioni vengano utilizzate per perseguire errori (prescrizioni off-label, segnalazioni fuori tempo, ecc.); l'andamento delle segnalazioni di ADR da statine, prima e dopo il ritiro dal commercio della cerivastatina (Figura 4), è rappresentativo di questa preoccupazione.

Figura 4. Segnalazioni di ADR da statine dal 1998 al 2001, suddivisione per mese, nel Veneto,-Lombardia ed Emilia Romagna

Altro punto critico del sistema italiano è la mancanza di un'analisi continuativa dei dati che, se non risolta, difficilmente potrà consentirci di individuare segnali d'allarme. In questi anni gli interventi sulla sicurezza dei farmaci sono derivati quasi sempre dai dati ottenuti in altri paesi. Bisogna tuttavia ricordare che esistono differenze, anche importanti, nel mercato farmaceutico dei diversi paesi, sia in termini di farmaci presenti che di consumo. Non sempre, pertanto, possiamo contare sull'aiuto esterno ma dobbiamo avere la capacità di far funzionare il sistema italiano.
Per ottenere un sostanziale miglioramento è necessario porsi alcuni obiettivi, i principali sono:

1. aumentare il numero delle segnalazioni con una maggiore distribuzione territoriale;
2. migliorare la qualità delle segnalazioni stesse attraverso la diffusione di opportune linee-guida;
3. analizzare velocemente e costantemente i dati garantendo la possibilità di individuare segnali d'allarme;
4. formare/informare medici e farmacisti sia pubblici che privati.

La Commissione di Farmacovigilanza del Ministero della Salute sta lavorando in questi giorni per proporre delle modifiche alla legge sulla farmacovigilanza come presupposto al raggiungimento degli obiettivi sopra enunciati. Le proposte più rilevanti riguardano l'eliminazione delle sanzioni (la segnalazione deve essere un obbligo deontologico e culturale del medico), la specificazione di cosa è importante segnalare (sospette reazioni avverse gravi e inattese), l'allungamento del periodo di tempo (15 giorni) entro cui effettuare una segnalazione di ADR dopo la sua osservazione, la specificazione che i dati della segnalazione non possono essere utilizzati per scopi diversi dai suoi obiettivi.
Tuttavia, al di la delle auspicabili modifiche legislative e/o organizzative, il vero salto di qualità potrà essere realizzato solo nel momento in cui riusciremo ad operare quell'indispensabile cambiamento di clima culturale che ci consenta di far comprendere ai medici che segnalare le reazioni avverse da farmaci fa parte di un processo formativo e di attenzione alla sicurezza dei farmaci. Processo che comporta inevitabilmente un miglioramento delle loro abitudini prescrittive e quindi, in un ultima analisi, un miglioramento per la salute dei cittadini.

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