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IPERKALIEMIA INDOTTA DAL TRIMETOPRIM
Giuseppe Calvo e Alessandra Russo, Istituto di Farmacologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di Messina

Il Trimetoprim è un agente antimicrobico ampiamente utilizzato in associazione con il sulfametossazolo (come cotrimossazolo) per trattare numerosi infezioni (1,2). In un numero di studi pubblicati, reazioni avverse al trimetoprim si sono verificate quando questo farmaco è stato somministrato in associazione al sulfametossazolo (1,2,3). Gli effetti avversi maggiormente riportati includono rash cutaneo, disturbi gastrointestinali e disturbi ematologici (1,2). La nefrotossicità è una complicanza rara della terapia con il trimetoprim. Infatti, non ci sono stati episodi di insufficienza renale acuta e solo 1 caso di acidosi tubulare renale in 649 pazienti riceventi cotrimossazolo, secondo Lawson e Jick (1). Inoltre, non sono stati segnalati disturbi nell'omeostasi del potassio in alcuno degli studi di sorveglianza postmarketing (1,2,3).
Solo recentemente ci si è accorti che la iperkalemia è una complicanza relativamente comune della terapia con il trimetoprim e si è visto che essa insorge sia con dosi elevate che basse di farmaco.
Da una ricerca bibliografica condotta da Perazella (4), risultano in letteratura descritti i casi riportati nella Tabella 1.

Tabella 1. Segnalazioni di iperkaliemia da terapia con trimetoprim (4).

ANNO

N° DI PAZIENTI

PICCO EMATICO DI POTASSIO (mEq/L)

DOSE DEL TRIMETOPRIM

FATTORI DI RISCHIO

REFERENZA

1983

1

7.00

640 mg/die

NR

5

1987

4

5.5-6.4

NR

NR

6

1990

10

5.1-6.1

20 mg/Kg/die

NR

7

1993

1

7.09

20 mg/Kg/die

Danno renale

8

1993

30

>5.0(50%)
>6.0(10%)

20 mg/Kg/die

NR

9

1993

25

>5.5(28%)
>6.0(12%)

20 mg/Kg/die

Danno renale

10

1994

1

5.03

320 mg/Kg/die

Danno renale, anzianitą

11

1994

1

6.00

320 mg/Kg/die

Anzianitą

12

1994

1

6.02

320 mg/Kg/die

Anzianitą

13

1994

1

7.00

400 mg/Kg/die

Danno renale, FANS

14

1995

1

6.03

600 mg/Kg/die

NR

15

1996

80

>5.0(62.5%)
>5.5(21.2%)

320 mg/Kg/die

Danno renale

16

1996

1

6.08

20 mg/Kg/die

Danno renale, ACE inibitori

17

1997

1

7.08

320 mg/Kg/die

Ipoaldosteronismo

18

1997

122

>5.6%(20.3%)

Da 600 a 1200 mg/Kg/die

NR

19

1999

51

>5.0(18%)
>5.5 (6%)

320 mg/Kg/die

NR

20

NR = Non segnalato

Le segnalazioni cliniche, sia su un esiguo numero di pazienti che su larga scala suggeriscono, che un aumento della potassiemia si sviluppa comunemente, ed un'iperkaliemia seria e minacciosa per la vita può verificarsi in un significativo numero di pazienti. Sembra che la terapia con trimetoprim determini iperkaliemia sulla base di un effetto "amiloride-simile" di questo farmaco sul nefrone distale per ridurre l'escrezione renale di potassio.
I fattori di rischio per lo sviluppo della iperkalemia da trimetoprim, elencati da Perazella (4)., sono quelli riportati in Tabella 2.

Tabella 2. Fattori di rischio di iperkaliemia indotta da trimetoprim (4).

Fattori certi

Fattori probabili

Alte dosi di trimetoprim (20 mg/Kg/die) Insufficienza renale (creatininemia >=1.2 mg/dl)

Ipoaldosteronismo
Farmaci che alterano il potassio

  • FANS
  • ACE inibitori
  • Diuretici risparmiatori di potassio
  • Altri farmaci
  • Anzianità (ipoaldosteronismo, danno renale misconosciuto)

I pazienti trattati con elevate dosi di trimetoprim; specie quelli con insufficienza renale e altre alterazioni dell'omeostasi del potassio, dovrebbero essere strettamente monitorizzati quando trattati con questo farmaco.
L'aggiustamento della dose, l'induzione di un aumento del flusso urinario e l'alcalinizzazione delle urine spesso aiuterà sia nella prevenzione e nella gestione dell'iperkaliemia nei pazienti trattati con trimetoprim (Tabella 3).

Tabella 3. Interventi disponibili per prevenire e gestire l'iperkaliemia indotta da trimetoprim (4).

Induzione di un elevato indice di flusso urinario e una migliorata distribuzione di sodio nel nefrone distale.

  1. Deplezione di volume con soluzione salina endovenosa
  2. Diuretici dell'ansa

Alcalinizzazione delle urine per raggiungere un pH>7.5

  1. Bicarbonato di sodio (orale o endovena)
  2. Acetazolamide (evitare se è presente acidosi)

Aggiustare il dosaggio del trimetoprim nella gestione del danno renale

  1. Ridurre il dosaggio di 1/2 per GFR*<30ml/min
  2. Evitare il farmaco se GRF<15ml/min

Sospendere il trimetoprim se l'iperkaliemia o l'insufficienza renale sono gravi
Trattamento appropriato per l'iperkaliemia grave

  1. Calcio gluconato
  2. Insulina/glucosio
  3. beta2-agonisti
  4. resina di polistirene sulfonato di sodio
  5. emodialisi (se necessaria)

* : GFR = Indice di filtrazione glomerulare

Bibliografia

  1. Lawson DH, Jick H. Adverse reactions to co-trimoxazole. Am J Med Sci 1978; 275: 53-57.
  2. Jick H. Adverse reactions to trimethoprim-sulfamethoxazole in hospitalized patients. Rev Infect Dis 1982; 4: 426-428.
  3. Lawson DH, Paice BJ. Adverse reactions to trimethoprim-sulfamethoxazole. Rev Infect Dis 1982; 4: 429-433.
  4. Perazella MA. Trimethoprim-Induced Hyperkalaemia. Clinical Data, Mechanism, Prevention and Management. Drug Safety 2000; 22:227-236.
  5. Kaufman AM, Hellman G. Abramson RG. Renal salt wasting and metabolic acidosis with trimethoprim-sulfamethoxazole therapy. Mt Sinai J Med 1983; 50: 238-239.
  6. Kalin MF, Poretsky L, Seres DS, et al. Hyporeninemic hypoaldosteronism associated with acquired immune deficiency syndrome. Am J Med 1987; 82: 1035-1038.
  7. Medina I, Mills J, Leoung G, et al. Oral therapy for Pneumocystis carinii pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. A controlled trial of trimethoprim-sulfamethoxazole versus trimethoprim-dapsone. N Engl J Med 1990; 323: 776-782
  8. Choi MJ, Fernandez PC, Coupaye-Gerard B, et al. Trimethoprim-induced hyperkalemia in a patient with AIDS. N Engl J Med 1993; 328: 703-706.
  9. Velçzquez H, Perazella MA. Wright FS. et al. Renal mechanism of trimethoprim-induced hyperkalemia. Ann lntern Med 1993; 119: 296-301.
  10. GreenBerg S, Reiser TW, Chou SY, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole induces reversible hyperkalemia. Ann lntern Med 1993; 119: 291-295.
  11. Canaday DH, Johnson JR. Hyperkalemia in elderly patients receiving standard doses of trimethoprim-sulfamethoxazole Ann Intern Med 1994; 120: 437-438.
  12. Madest GA Price B, Mascoli N. Hyperkalemia in elderly patients receiving standard doses of trimethoprim-sulfamethoxazole [letter]. Ann lntern Med 1994: 120: 437.
  13. Pennypacker LC, Mintzer J, Pitner I. Hyperkalemia in elderly patients receiving standard doses of trimethoprim-sulfamethoxazole [letter]. Ann lntem Med 1994; 120: 437.
  14. Smith GW, Cohen SB. Hyperkalemia and non-oliguric renal failure associated with trimethoprim. BMJ 1994; 308: 454.
  15. Marinella MA. Reversible hyperkalemia associated with trimethoprim-sulfamethoxazole. Am J Med Sci 1995; 310: 115-119.
  16. Alappan R, Perazella MA, Buller GK. Hyperkalemia in hospitalized patients treated with trimethoprim-sulfamethoxazole. Ann lntem Med 1996; 124: 316-320.
  17. Bugge JF. Severe hyperkalemia induced hy trimethoprim in combination with an angiotensin-converting enzyme inhibitor in a patient with transplanted lungs. J lntern Med 1996; 240: 249-252.
  18. Elisaf M, Terrovitou C, Tomos P, et al. Severe hyperkalemia after cotrimoxazole administration in a patient with hyporeninemic hypoaldosteronism. Nephrol DiaI Transplant 1997; 12: 1254-1255.
  19. Safrin S, Finkelstein DM. Comparison of oral agents for the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia [letter]. Ann lntem Med 1997; 126; 407-408.
  20. Alappan R, Buller GK, Perazella MA. Trimethoprim-sulfamethoxazole therapy in outpatients. Is hyperkalemia a significant problem? Am J Nephrol 1999; 19: 389-394.
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