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VALUTAZIONE DELLA SICUREZZA DEI FARMACI DURANTE LA GRAVIDANZA. Il ruolo degli studi prospettici di coorte.
Irl C, Hasford J. Assessing the safety of drugs in pregnancy. Drug Saf 2000; 22: 169-177.

Il presente articolo è una traduzione dell'articolo pubblicato su Drug Safety (Irl C, Hasford J. Assessing the safety of drugs in pregnancy. Drug Saf 2000;22:169-177). L'Editore della rivista, Adis International, ha dato l'autorizzazione a pubblicare l'articolo all'interno del sito e ne detiene tutti i diritti. Per ulteriori informazioni su questo articolo e su Drug Safety e' possibile contattare adisitaly@it.adis.com.

Fino a pochi decenni fa, era opinione generale che la placenta avesse la funzione di barriera protettrice del feto verso gli agenti nocivi. Tuttavia negli anni '40, l'embriopatia da rosolia dimostrò che fattori esterni, quali le patologie materne o, anche, le infezioni silenti potevano incidere sullo sviluppo fetale ⁽¹⁾. Negli anni '60, la "catastrofe" talidomide, con la nascita di molte migliaia di bambini severamente malformati, mise in evidenza che i farmaci assunti dalla madre possono attraversare la placenta e possono avere effetti avversi sul feto ^(2,3). La conseguenza del "disastro" talidomide è stata quella di condurre ad una maggiore consapevolezza della potenzialità dei farmaci di causare malformazioni congenite ed altri disordini dello sviluppo e della necessità di investigarli ⁽¹⁾. [I termini "malformazioni congenite" o "teratogenenicità" vengono usati nel testo per includere tutti gli altri effetti nocivi del farmaco o la potenzialità di causarli]. Da allora, è stato dimostrato che 30 farmaci sono teratogeni, molti dei quali oggi non più in uso ⁽⁴⁾. I farmaci (o classe di farmaci) e i loro effetti sull'embrione, sul feto e sul neonato sono elencati nella tabella 1.

La conoscenza della sicurezza dei farmaci in gravidanza è estremamente importante. In alcuni casi, la donna gravida può avere già una patologia, che richiede trattamento medico (es. epilessia, diabete mellito, asma) oppure essa può svilupparne una come connseguenza della gravidanza. In entrambi i casi non si può evitare l'uso di farmaci durante la gravidanza, ed è importante scegliere quelli che presentano il minore rischio sia per la madre che per il figlio. Inoltre, una sostanziale percentuale di gravidanze (circa il 50% nel Nord America) ⁽⁵⁾ non è programmata, per cui l'esposizione al farmaco si verifica prima che sia diagnosticata la gravidanza. La conseguenza di un'esposizione incauta può provocare notevole ansia alla donna, che potrebbe portare all'esecuzione di misure diagnostiche aggiuntive, come l'amniocentesi, e persino ad interruzione di gravidanze altrimenti desiderate. Inoltre, una donna, che partorisce un bambino con malformazioni dopo aver assunto farmaci durante la gravidanza, può sviluppare sensi di colpa che si potevano evitare se fosse stata disponibile un'affidabile informazione sul potenziale rischio del farmaco in questione.

1. Criteri metodologici
Ci sono alcuni criteri metodologici specifici coinvolti nell'investigazione della teratogenicità dei farmaci. Uno è rappresentato dalla dimensione del campione richiesta per trarre delle conclusioni valide. Sebbene la prevalenza delle maggiori malformazioni (quelle che richiedono trattamento medico e/o pregiudicano la qualità della vita) è relativamente alta (circa 5-7%) ^(6-8), può essere difficile raccogliere un numero sufficientemente ampio di casi se vengono studiati solo certi tipi di malformazione. Per esempio, in Europa, i difetti del tubo neurale, che mostrano una notevole variabilità regionale, si verificano con una prevalenza media di 6,7 su 10000 nati vivi, e la labioschisi (con o senza palatoschisi) si verifica con una prevalenza media di 7,8 su 10000 nati vivi ⁽⁹⁾. Khoury e coll. ⁽¹⁰⁾ hanno calcolato la dimensione del campione, necessario in uno studio di coorte basato sulla popolazione, per rilevare un certo incremento nella prevalenza delle malformazioni dovute ad un farmaco teratogeno. Hanno dimostrato che per esposizioni rare al farmaco con una frequenza inferiore a 1 su 1000 donne gravide [come con acido valproico (valproato di sodio)] ed una bassa prevalenza di malformazioni di 0.001, la rilevazione di effetti teratogeni richiederebbe che venissero monitorati più di un milione di neonati, persino se il rischio relativo associato al farmaco fosse maggiore di 20 (cioè che porta ad un rischio 20 volte superiore di una certa malformazione). Al contrario, per farmaci comunemente utilizzati in gravidanza (2% delle donne come il caso della talidomide) e associati ad un rischio relativo estremamente elevato (come 175), sarebbero sufficienti 1000 neonati per rilevare la possibile teratogenicità, persino quando la prevalenza di malformazione è inferiore a 0,002410.
Un altro importante criterio è la relazione temporale fra esposizione al farmaco ed effetto sull'embrione/feto.
[La durata della gravidanza è usualmente calcolata indicando come primo giorno quello dell'ultima mestruazione piuttosto che la data del concepimento. Usando questo metodo di calcolo, bisogna aggiungere 14 giorni al tempo del concepimento per determinare le fasi critiche dell'organogenesi. Per esempio, i difetti del tubo neurale insorgono da 3 a 5 settimane dopo il concepimento e tale momento corrisponde a 5-7 settimane dopo il primo giorno dell'ultimo periodo mestruale].
L'esposizione ad agenti nocivi nel primo periodo di gravidanza (fino a 15 giorni dopo il concepimento) generalmente porta ad aborto dell'embrione, che può non essere evidente alla donna. Durante l'organogenesi, cioè 15-60 giorni dopo il concepimento (negli esseri umani), l'embrione è particolarmente sensibile agli agenti teratogeni ⁽¹⁰⁾. I vari organi e sistemi sono sensibili agli agenti teratogeni in tempi differenti durante tale periodo. I difetti del tubo neurale si verificano piuttosto precocemente, durante la 3°-5° settimana di organogenesi, mentre la labioschisi (con o senza palatoschisi) si verifica successivamente (durante la 7°-8° settimana). L'esposizione a sostanze nocive, dopo il periodo di organogenesi, può portare a disordini funzionali e comportamentali così come minori anomalie morfologiche. Per poter ipotizzare una significativa relazione fra uso di un farmaco in gravidanza e malformazione congenita o altre conseguenze avverse sul feto, l'assunzione del farmaco deve avvenire durante un periodo gestazionale in cui l'organo o il sistema è sensibile agli agenti nocivi. Perciò, l'esatta informazione sul momento dell'esposizione è cruciale.
L'associazione temporale tra l'uso di un determinato farmaco durante la gravidanza e la comparsa di malformazioni congenite non significa necessariamente che la malformazione è stata causata dal farmaco. Le malformazioni si verificheranno inevitabilmente con una frequenza corrispondente al rischio di fondo, sia che il farmaco venga o no assunto durante la gravidanza. Una relazione di causalità si può presumere solo se la prevalenza di malformazioni nei bambini di madri che hanno usato uno specifico farmaco eccede la frequenza di fondo.
Quando si analizzano gli effetti nocivi dei farmaci, una speciale attenzione deve essere posta al bias di ricordo (recall bias). Il recall bias si verifica quando l'accuratezza della segnalazione dipende dall'esito ^(11-13). Le madri di bambini malformati possono tendere a ricordare i farmaci assunti in gravidanza più precisamente delle madri dei bambini sani. Ci sono alcuni studi che esaminano gli effetti dell'esposizione ai farmaci sull'esito della gravidanza in cui i bias non possono essere rilevati ⁽¹¹⁾, mentre altri studi hanno dimostrato specifici recall bias legati all'esposizione ⁽¹³⁾. Nel lavoro di Klemetti e Saxen ⁽¹⁴⁾, i recall bias non potevano né essere dimostrati, a causa di alcuni problemi metodologici, né essere esclusi. Il grado di recall bias è strettamente correlato alla quantità delle informazioni raccolte sull'esposizione delle pazienti al farmaco in studio. Più completa è l'informazione, meno recall bias si verificano. Il livello di completezza è strettamente correlato ai metodi utilizzati per raccogliere i dati. Quando si indaga sull'utilizzo di farmaci in gravidanza, le domande strutturate sulle indicazioni e sui nome dei farmaci sono risultate superiori ai questionari aperti ⁽¹⁵⁾. Con dati ricavati dai registri sulle malformazioni, dove la valutazione dell'esposizione di solito è effettuata in modo retrospettivo, i recall bias rappresentano un problema frequente.
La valutazione degli effetti teratogeni dei farmaci non può mai essere completa senza le informazioni riguardanti i nati morti e gli aborti, in questi ultimi la prevalenza di malformazioni è di solito maggiore rispetto ai nati vivi. In ogni caso, di solito è difficile ottenere i dati rilevanti ed è virtualmente impossibile essere informati di tutti i casi.

2. Tipi di studi utilizzati per valutare la sicurezza dei farmaci in gravidanza
Sarebbe auspicabile indagare in maniera sistematica gli effetti teratogeni dei farmaci sugli esseri umani prima che vengano introdotti nel mercato. Ciò non è possibile in quanto per ragioni etiche si evita che le donne gravide, e molto spesso anche le donne potenzialmente gravide, vengano incluse nelle fasi I-III dei trials clinici. Persino dopo l'introduzione dei farmaci nel mercato, non sono sufficientemente utilizzate le possibilità di valutare la teratogenicità dei farmaci. I vari tipi di studio atti a valutare la sicurezza dei farmaci in gravidanza sono riportati nella tabella 2.
Studi di tossicologia riproduttiva sugli animali, obbligatori nella maggior parte dei paesi, e studi in vitro sugli effetti teratogeni dei farmaci hanno di solito valore limitato per gli uomini a causa dei risultati incerti (es. era stato dimostrato che la talidomide era sicura negli animali). I case reports, da un punto di vista metodologico, rappresentano un approccio piuttosto debole. Tuttavia, ci sono molti esempi di proprietà teratogeniche di farmaci scoperte grazie a case reports (talidomide, warfarin e isotretinoina). Esistono, comunque, approcci più sistematici di valutazione della sicurezza dei farmaci in gravidanza.
Gli studi caso-controllo, che sono in confronto più economici, rappresentano tale approccio. Questi studi sono costituiti da 2 gruppi di partecipanti, 1 gruppo (i casi), con la patologia in studio, e l'altro gruppo (i controlli) senza patologia. I due gruppi vengono confrontati in termini di frequenza di esposizione ad un fattore che si sospetta che sia la causa della patologia. In genere, i controlli combaciano per certi criteri, come l'età, il sesso del bambino, e abitudini personali come il fumo, in modo da prendere in considerazione gli effetti delle variabili che possono creare confusione. Dal momento che il punto d'inizio di uno studio caso-controllo è la comparsa della patologia, questo tipo di studio consente in modo rapido di indagare sulle patologie con lunghi periodi di latenza. Con gli studi caso-controllo di solito è possibile ottenere un numero di casi necessario a fornire dati sufficienti a valutare rischi e sicurezza dell'utilizzo di un farmaco durante la gravidanza, perfino quando la malformazione che si sta studiando non è frequente.
Nonostante i vantaggi, gli studi caso-controllo presentano alcuni svantaggi, di cui uno dei più importanti è il recall bias. Poiché ci sono studi che dimostrano che il ricordo dell'assunzione di farmaci durante la gravidanza, specialmente di alcune esposizioni come i contraccettivi orali dopo il concepimento ⁽¹³⁾, è migliore nelle madri di bambini malformati rispetto alle madri di bambini sani, il valore degli studi caso controllo con controlli sani è dubbio. I ricercatori cercano di superare questo problema utilizzando, come controlli, madri di bambini con altre malformazioni non correlate, riducendo così il pericolo di recall bias. L'approccio ottimale suggerito da alcuni autori ⁽¹⁶⁾ è quello di scegliere, come controlli, bambini con una varietà di altre malformazioni (di cui l'eziologia è già nota). Un altro svantaggio degli studi caso-controllo è che generalmente focalizzano l'attenzione sull'eziologia di una particolare malformazione congenita, e l'affidabilità dei risultati dello studio nella comunità scientifica di solito è piuttosto bassa.
Gli studi prospettici di coorte seguono 2 coorti differenti (un gruppo esposto ad un determinato agente e l'altro non esposto a questo agente) ed analizzano le differenze nella successiva comparsa della patologia in studio in questi 2 gruppi (vedi capitolo 3). Tali studi sono più complessi e in genere più costosi degli studi caso-controllo, ma consentono l'analisi di esposizioni rare, come l'esposizione a farmaci non utilizzati di frequente in gravidanza, la raccolta di dati attendibili sull'esposizione e sull'esito e sulla generalizzazione dei risultati per una popolazione definita. Il principale vantaggio degli studi prospettici di coorte certamente è la valutazione prospettica dell'esposizione, cioè l'accertamento che l'esposizione avvenga prima che sia noto l'esito, evitando in tal modo i recall bias. In termini di studi che valutano i rischi dell'utilizzo di un farmaco in gravidanza, gli studi di coorte consentono di stabilire l'esatta correlazione temporale tra esposizione al farmaco ed età gestazionale, un importante prerequisito per potere ipotizzare una correlazione causale fra assunzione del farmaco ed esito avverso sul feto.
Uno svantaggio degli studi di coorte è il basso numero di casi di solito ottenuti quando si studiano patologie rare ⁽¹⁷⁾. Questo può essere superato utilizzando una coorte sufficientemente ampia, un periodo di studio sufficientemente lungo oppure un approccio multicentrico. Se il periodo di studio è lungo, ad esempio molti anni, il metodo d'utilizzo del farmaco può cambiare nel tempo, cosicché i dati non possono più avere rilevanza clinica una volta che lo studio è completato ⁽¹⁶⁾.
Inoltre, c'è il problema della perdita di casi durante il follow-up, e non si possono ottenere informazioni sull'esito variabile per alcuni soggetti arruolati nello studio specialmente quando lo studio dura molti anni.
Il monitoraggio degli eventi in seguito a prescrizione ["prescription event monitoring" (PEM)] è uno strumento che permette di valutare nella "vita reale" la sicurezza dei farmaci in gravidanza utilizzando uno studio di coorte ⁽¹⁸⁾. I dati sull'esposizione ai farmaci vengono ottenuti dalle prescrizioni , e i dati sugli esiti di solito vengono forniti dai medici che prescrivono. Perciò, questo tipo di studio non porta ad indagare sui farmaci OTC (da banco). Il PEM monitorizza principalmente i farmaci di nuova introduzione nel mercato che i medici di solito sono restii a prescrivere alle donne potenzialmente gravide e le cui principali indicazioni sono il più delle volte non comuni in questo gruppo d'età. A causa di ciò, il numero di casi negli studi PEM può essere molto basso: in uno studio con 11000 pazienti, sono state registrate soltanto 307 donne gravide ⁽¹⁹⁾.
Sebbene l'approccio standard con studi di coorte serva a valutare in maniera prospettica l'esposizione e l'esito, è possibile riunire la coorte utilizzando i dati storici (ad esempio i dati di prescrizione, i registri ospedalieri). Tale studio è denominato studio di coorte storico o retrospettivo. Il termine retrospettivo descrive il modo in cui la coorte viene definita, ma non l'accertamento della comparsa della patologia. Sebbene la valutazione dell'esposizione sia basata su informazioni storiche (es. viene fatta retrospettivamente con tutti gli svantaggi corrispondenti), la coorte viene definita prima che lo stato di patologia degli individui sia nota, evitando perciò che si verificano i recall bias. I metodi per l'analisi dei dati negli studi storici di coorte sono gli stessi di quelli utilizzati negli studi di coorte prospettici.
Gli studi controllati e randomizzati rappresentano il tipo di studio che presenta risultati più attendibili a causa della loro natura sperimentale, dell'esatta valutazione dell'esposizione, delle procedure standardizzate e del controllo ottimale dei bias e delle variabili che possono confondere. Dal momento che le donne gravide e quelle potenzialmente gravide non sono in genere incluse in questi trias clinici, non è facile valutare il rischio dell'utilizzo dei farmaci in gravidanza utilizzando questo approccio. Negli Stati Uniti, tuttavia, questa situazione di recente ha iniziato a cambiare. Si stanno facendo degli sforzi per includere donne in età fertile nei trials clinici durante il processo di sviluppo del farmaco, ma la gravidanza e la mancanza di protezione contraccettiva restano un criterio di esclusione ⁽²⁰⁾. Nel 1993, l'FDA ha cambiato la sua decisione di escludere le donne dai trials clinici e ha permesso la partecipazione di donne in età fertile nelle fasi I e II dei trias clinici. Nel frattempo si è andati avanti ed è possibile rifiutare l'approvazione di trials in cui la distribuzione del sesso della popolazione in studio non riflette in modo ragionevole la distribuzione della patologia per cui il farmaco è destinato.
Un altro approccio, utilizzato per valutare il rischio di teratogenesi dovuta ad un farmaco una volta introdotto nel mercato, è un sistema basato sugli operatori sanitari che segnalano volontariamente esposizioni fetali alle ditte farmaceutiche. Questo metodo può essere utile nella generazione di segnali precoci riguardanti reazioni avverse e teratogene dei farmaci ⁽²¹⁾. Ciò consente che vengano investigate incaute esposizioni ai farmaci e può rappresentare uno strumento utile per un'iniziale analisi della sicurezza dei farmaci in gravidanza ⁽²²⁾. Tuttavia, tale metodo presenta alcuni svantaggi. Dal momento che si basa sulla segnalazione volontaria, c'è sempre un potenziale pericolo di under-reporting. In ogni caso la percentuale di gravidanza tende ad essere bassa nel primo periodo postmarketing. Inoltre, la valutazione dell'esposizione di solito viene effettuata in maniera retrospettiva, i dati sono spesso sostanzialmente incompleti e, dal momento che il numero totale di donne esposte rimane ignoto, la valutazione del rischio diventa molto difficile ⁽⁵⁾. La segnalazione spontanea di malformazioni congenite indotte da farmaci dichiarate ai programmi nazionali ed internazionali di segnalazione volontaria attualmente gioca soltanto un ruolo minore nella valutazione della teratogenicità dei farmaci a causa del numero estremamente basso di casi effettivamente segnalati ⁽²³⁾.

3. Studi prospettici di coorte per la valutazione dell'utilizzo di farmaci in gravidanza
Tenendo conto delle metodologie coinvolte nella valutazione del rischio dell'impiego dei farmaci in gravidanza, gli studi prospettici di coorte sembrano rappresentare lo strumento ideale per studiare tale argomento. Possiedono la maggior parte delle caratteristiche richieste per stabilire una relazione causale fra esposizione a farmaci ed esiti avversi in gravidanza. L'unico svantaggio è il basso numero di casi ottenuti quando si investiga su certi tipi di malformazioni congenite, come la labioschisi (con o senza palatoschisi) o difetti del tubo neurale. Ciononostante, fino ad oggi, soltanto pochi studi di coorte sono stati capaci realmente di dimostrare il potenziale rischio dei farmaci in gravidanza. Ciò, in parte, può essere causato dal fatto che l'impiego della maggior parte dei farmaci in gravidanza non è effettivamente associato ad un aumentato rischio di malformazioni congenite o ad altri tipi di esiti fetali avversi. A proposito dei farmaci con noto rischio potenziale discusso nell'introduzione, gli studi prospettici di coorte hanno permesso di dimostrare soltanto le proprietà teratogene degli anticonvulsivanti ^(24-27). Per gli altri farmaci, gli studi prospettici di coorte non sono stati condotti oppure, se condotti, non hanno dimostrato effettivamente che ci sia un aumentato rischio di malformazioni.
Un ampio studio prospettico di coorte sui fattori di rischio in gravidanza è stato condotto da Koller e coll. ⁽²⁸⁾ in Germania negli anni '60. Uno degli scopi principali dello studio era quello di valutare il rischio dell'impiego dei farmaci durante la gravidanza. Fra il 1964 e il 1970 sono state arruolate 14774 donne gravide e sono stati analizzati i dati di 7870 donne. E' stata registrata in maniera prospettica l'assunzione di tutti i farmaci, tramite interviste e diari, e venne osservata l'eventuale comparsa di difetti dello sviluppo fetale, come aborti spontanei, mortalità perinatale, malformazioni congenite, ecc. I gruppi di farmaci utilizzati con maggiore frequenza nel primo trimestre di gravidanza erano ormoni sessuali femminili (23%), vitamina A, B, C e ferro (22,3%), lassativi (21,1%) e antiemetici e antistaminici (17,0). Dopo aver aggiustato i fattori di confusione (come l'età materna), non è stato possibile rilevare nessuna associazione statisticamente significativa fra utilizzo di farmaci in gravidanza ed esiti fetali avversi.
E' stato condotto fra il 1985 e il 1992 un altro studio di coorte molto vasto su persone assicurate dal Michigan Medicaid con 229101 gravidanze completate. I risultati non sono stati ancora pubblicati ma sono stati riportati da Briggs e coll. ⁽²⁹⁾ nel loro libro sulla sicurezza dell'impiego dei farmaci in gravidanza e durante l'allattamento e vengono utilizzati per la valutazione del rischio.
Uno studio prospettico di coorte, noto come PEGASUS-project, si sta svolgendo attualmente a Monaco, in Germania, per valutare i rischi di esposizione a farmaci durante la gravidanza ^(30,31). Una scheda di segnalazione ideata in maniera particolare viene inviata in una rivista per la salute prenatale che le donne gravide ricevono dal loro ginecologo. Informazioni su tutti i farmaci assunti durante la gravidanza (incluso il nome del farmaco, il dosaggio, la durata del trattamento, le indicazioni d'uso, specificando se è un farmaco da banco o da prescrizione) vengono documentate in maniera prospettica su tale scheda dalle donne gravide e/o dal loro medico. A Monaco, circa il 75% delle donne esegue una visita ginecologica nei primi 3 mesi di gravidanza cosicché, per la maggior parte delle donne che si registrano, l'assunzione di farmaci inizia nel primo trimestre. Informazioni sulla storia medica delle gravidanze, parti (come il tipo di parto, la durata del parto, i problemi medici correlati al parto, ecc.) ed eventuali conseguenze sul feto vengono fornite dal Bavarian Perinatal Study che raccoglie di routine i dati su tutte le nascite in ospedale a Monaco. Fino ad oggi, sono stati completati i dati sulla correlazione tra assunzione di farmaci ed esiti fetali in 1037 bambini, 20 dei quali avevano avuto importanti malformazioni congenite. Questi numeri sono ancora troppo piccoli per valutare le proprietà teratogene delle singole sostanze.
I servizi di informazione sulla teratologia (TIS), che si sono evoluti durante gli ultimi anni, raccolgono anche in maniera prospettica informazioni sull'esposizione ai farmaci durante la gravidanza. Per esposizioni selezionate, vengono condotti studi di follow-up. Uno dei principali TIS è il programma Motherisk stabilito nel 1985 presso Sick Children Hospital di Toronto, in Canada. Ricevono circa 100 richieste al giorno e seguono le donne gravide che assumono farmaci di particolare interesse, come i farmaci con proprietà teratogene già note oppure farmaci con informazioni ancora insufficienti. Negli ultimi anni, hanno pubblicato i risultati di studi prospettici di coorte su calcio-antagonisti ⁽⁵⁾, antistaminici anti-H₂ ⁽³²⁾, tretinoina a livello topico ⁽³³⁾, mesalazina (mesalamina) ⁽³⁴⁾, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) ⁽³⁵⁾, fluorochinoloni ⁽³⁶⁾, sumatriptan ⁽³⁷⁾, e omeprazolo ⁽³⁸⁾ con dimensioni della coorte che variavano da 80 a 267 nei gruppi esposti. Nessuno degli studi Motherisk ha ancora dimostrato un elevato rischio di malformazioni nei figli di donne esposte.
Per fornire qualche idea di come vengono condotti tali studi, viene descritto brevemente lo studio sugli antistaminici anti-H₂ ⁽³²⁾. In questo studio prospettico sono state arruolate 230 donne che hanno contattato Motherisk fra il 1985 ed il 1993 a proposito di un'esposizione gestazionale agli antistaminici anti-H₂. Al momento del primo contatto con Motherisk, sono state raccolte informazioni sulla madre, sulla gravidanza, sulla durata dell'esposizione agli anti-H₂, sull'indicazione per cui erano stati utilizzati gli anti-H₂ e su esposizione ad altri farmaci. Dopo la data prevista del parto, sono stati raccolti, telefonicamente, dati sul parto e sul neonato, incluse le malformazioni congenite e i disordini dello sviluppo. La coorte non esposta era costituita da donne che avevano contattato Motherisk per esposizione a farmaci di cui non si conosceva o sospettava l'effetto teratogeno o fetotossico, come la radiografia dentaria, e fu corretta in base all'età della madre, al fumo ed al consumo di alcool. La principale variabile degli outcomes di questo studio era la prevalenza di importanti malformazioni congenite e gli end-points secondari includevano l'esito della gravidanza, l'età gestazionale al momento del parto, il numero di parti pre-termine, il peso del neonato, il numero di neonati piccoli per la loro età gestazionale, le modalità del parto, l'incidenza di problemi di salute neonatali e il Denver Developmental Milestones (un test di screening per valutare se le capacità di movimento grossolano e fine, di linguaggio, socio-emozionali, e cognitive sono sviluppate in modo appropriato in base all'età del bambino). Delle 230 donne arruolate, 52 si sono perse durante il follow-up, cosicché sono disponibili informazioni complete di 178 (77.4%) donne esposte. Non è stato possibile rilevare una differenza significativa fra i gruppi, esposto e non, in nessuna delle variabili degli outcomes. Gli autori hanno concluso che gli antistaminici anti-H₂ non rappresentano un maggiore rischio congenito. Un punto debole metodologico di questo studio è che è stato valutato un gruppo di farmaci, piuttosto che un singolo farmaco. Un aumentato rischio di malformazione con un solo farmaco nella classe di farmaci in studio potrebbe essere facilmente mascherato da altri farmaci dello stesso gruppo senza aumentare la prevalenza di malformazione. Inoltre, un'analisi approfondita richiederebbe un numero di casi che non si ottiene immediatamente.
Riguardo alle valutazioni del potenziale teratogeno dei farmaci eseguite dalle industrie farmaceutiche, l'azienda produttrice dell'aciclovir ha condotto, insieme al Centro per il Controllo delle Patologie americano, uno studio sull'impiego di questo farmaco in gravidanza (the Acyclovir in Pregnancy Registry) ⁽³⁹⁾. Un totale di 1002 donne gravide è stato seguito prospetticamente fra il 1984 ed il 1996, ed i risultati non hanno dimostrato un aumento del rischio di malformazioni utilizzando l'aciclovir in gravidanza.

4. Conclusioni
Dopo il "disastro" talidomide è ormai accettato che i farmaci possono avere effetti avversi sul nascituro. Sebbene numerosi studi dimostrino che l'impiego dei farmaci in gravidanza è vasto ^{(30,31,40,41)}, mancano ancora dati obiettivi e sicuri sull'utilizzo e sui rischi dei farmaci in gravidanza. Dal momento che le donne gravide vengono escluse dai trials clinici, la teratogenicità dei farmaci non può essere valutata nella fase premarketing. Ci sono, comunque, diverse possibilità per valutare la sicurezza in gravidanza dei farmaci una volta che essi sono inseriti nel mercato. Un metodo è rappresentato dagli studi prospettici di coorte che presentano una serie di vantaggi metodologici confrontati con altri tipi di studio. Gli studi di coorte consentono un'investigazione sistematica della sicurezza dei farmaci su una popolazione di base. La valutazione dell'esposizione viene eseguita in maniera prospettica, facendo il possibile per ottenere dati completi, dettagliati e attendibili su tutti i farmaci assunti e sulla fase della gravidanza durante la quale viene assunto il farmaco. In tale modo, viene fornita l'informazione necessaria per stabilire una correlazione temporale fra esposizione ad un determinato farmaco e la comparsa di malformazioni congenite. Inoltre, la valutazione prospettica permette di evitare i recall bias.
In ogni studio epidemiologico sulle proprietà teratogene dei farmaci è essenziale tenere conto degli effetti di confusione come i fattori associati ad aumentato rischio di malformazioni congenite, ma che non sono gli end-point dello studio. Alcuni di questi fattori sono le patologie e le infezioni della madre (rosolia, toxoplasmosi), alcuni agenti chimici, il fumo, l'abuso di farmaci e droghe e fattori genetici. Di solito, gli studi di coorte offrono ampie opportunità di controllo delle variabili confondenti. Uno dei problemi degli studi di coorte è rappresentato dal basso numero di casi che di solito si ottiene analizzando farmaci o malformazioni specifici. Studi multicentrici e cooperazioni internazionali offrono la possibilità di superare tale difficoltà.
E' importante notare che l'uso di farmaci in gravidanza non deve essere esclusivamente percepito come rischio potenziale. Alcuni farmaci possono anche avere un effetto benefico sullo sviluppo del bambino. L'esempio più sorprendente è rappresentato dalla prevenzione dei difetti del tubo neurale tramite supplementi di acido folico prima e durante le prime settimane di gravidanza. Studi prospettici di coorte rappresentano anche uno strumento utile per la valutazione di tali benefici.

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Tabelle

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