Reazioni avverse da erbe medicinali
A cura di
Gioacchino Calapai, Giovanni Polimeni, e Achille P. Caputi

EVENTI INDESIDERATI DA ERBE MEDICINALI NEL CORSO DI INTERVENTI CHIRURGICI
(Dott. Alessandra Russo e Prof. Achille P. Caputi, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Sezione di Farmacologia, Università di Messina)

Indice

1. Uso di erbe medicinali nel periodo preoperatorio negli USA
2. Aglio
3. Echinacea
4. Efedra
5. Ginkgo
6. Ginseng
7. Iperico
8. Kava kava
9. Valeriana
10. Conclusioni
11. Bibliografia

Uso di erbe medicinali nel periodo preoperatorio negli USA
Gli studi americani più vasti sull'uso della medicina complementare ed alternativa hanno rivelato che circa il 12% della popolazione ha utilizzato erbe medicinali nel 1997 ^(1,2), con un aumento del 380% dal 1990. Sembra che i pazienti che subiscono un intervento chirurgico usino erbe medicinali molto più spesso della popolazione generale. Per esempio, Tsen e coll. ⁽³⁾ hanno riportato che il 22% dei pazienti assumeva erbe medicinali prima di un intervento chirurgico. Anche Kaye e coll. ⁽⁴⁾ hanno trovato che, in un ambulatorio di chirurgia, il 32% dei pazienti ammetteva di utilizzare erbe medicinali.
Più del 70% dei pazienti dello studio di Kaye e coll. ⁽⁴⁾ non rivelava l'uso di erbe medicinali durante un controllo preoperatorio di routine. I motivi di tale comportamento era la convinzione, da parte del paziente, che i medici non fossero preparati sull'argomento oppure che avessero pregiudizi ⁽⁵⁾. Alcuni pazienti possono avere timore di confessare ai propri medici l'uso di terapie non convenzionali ⁽⁶⁾.
Altri individui possono trascurare di menzionare il fatto di assumere erbe medicinali, quando li utilizzano per motivi che ritengono non siano collegati con la terapia medica ⁽⁷⁾. Inoltre altri pazienti non considerano queste sostanze come farmaci e per tale motivo possono omettere di segnalarlo durante la visita che precede l'intervento. Per tali ragioni, è necessario che i medici chiedano in modo specifico ai pazienti se hanno assunto erbe medicinali nel periodo preoperatorio.

AGLIO

L'aglio sembra modificare il rischio di sviluppo di aterosclerosi, riducendo la pressione arteriosa e la formazione di trombi e diminuendo i livelli serici di lipidi e di colesterolo ⁽⁹⁾. Tali effetti sono principalmente attribuiti all'allicina ed ai suoi prodotti di trasformazione.

• Effetto antiaggregante piastrinico. L'aglio inibisce in maniera dose-dipendente l'aggregazione piastrinica. L'effetto di uno dei suoi costituenti, ajoene, sembra essere irreversibile e può potenziare l'effetto di altri inibitori piastrinici, come la prostaciclina, il forskolin, l'indometacina ed il dipiridamolo ^(10,11). Sebbene questi effetti non siano stati dimostrati in un numero consistente di volontari, è descritto in letteratura un ematoma epidurale spontaneo da aglio in un ottuagenario ⁽¹²⁾.
• Effetto ipotensivo. L'aglio può ridurre la pressione arteriosa e le resistenze vascolari sistemiche e polmonari negli animali da laboratorio ^(13,14), ma tale effetto è discutibile nell'uomo ⁽¹⁵⁾.
  Sebbene i dati di farmacocinetica dei costituenti dell'aglio siano insufficienti, la possibilità di inibizione irreversibile della funzione piastrinica impone ai pazienti la sospensione almeno 7 giorni prima di un intervento chirurgico.

ECHINACEA

E' impiegata per la profilassi ed il trattamento delle infezioni virali, batteriche e fungine, specialmente quelle delle vie aeree superiori ⁽¹⁶⁾. La sua attività non è attribuibile ad un singolo componente, anche se la frazione lipofilica, contenente alchilamidi, poliacetileni ed oli essenziali, sembra più attiva di quella idrofilica.

• Azione immunostimolante. E' stato dimostrato che l'assunzione per brevi periodi di echinacea ha azione immunostimolante ^(17-19). Pur in assenza di studi specifici sull'interazione fra echinacea e farmaci immunosoppressori, gli esperti consigliano di evitare l'uso concomitante a causa della possibile riduzione dell'efficacia immunosoppressiva ^(17,20,21). Perciò, devono evitarne l'assunzione i pazienti che necessitano di immunosoppressione perioperatoria o che debbono essere sottoposti a trapianto.
• Azione immunosoppressiva. L'uso prolungato di echinacea per più di 8 settimane determina immunosoppressione ⁽²¹⁾, con un teorico rischio di stimolare infezioni opportunistiche o di ridurre la guarigione delle ferite.
• Reazioni allergiche. L'echinacea è stata anche associata a reazioni allergiche, tra cui 1 caso di anafilassi ⁽²²⁾, per cui deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con asma, atopia e rinite allergica.
• Epatotossicità. L'echinacea sembra anche essere potenzialmente epatotossica ⁽²³⁾, per cui dovrebbe essere evitata da pazienti affetti da disfunzione epatica.

Poiché la farmacocinetica dell'echinacea non è stata studiata, può essere prudente per i pazienti sospendere l'assunzione di echinacea il più presto possibile, prima di un intervento chirurgico, quando si prevedono disturbi della funzione epatica e del flusso ematico. Queste situazioni spesso si verificano secondariamente a somministrazione concomitante di un anestetico o come effetto di manipolazioni chirurgiche.

EFEDRA (MA HUANG)

L'efedra, nota come ma huang nella medicina cinese, viene utilizzata per ridurre il peso corporeo, come energetico e per trattare patologie dell'albero respiratorio, quali asma e bronchite.
Contiene numerosi alcaloidi, quali efedrina, pseudoefedrina, norefedrina, metilefedrina e norpseudoefedrina ⁽²⁴⁾.
L'efedra causa, in maniera dose-dipendente, aumento della pressione e della frequenza cardiaca, e l'efedrina, suo principale principio attivo, è un agente simpaticomimetico ad attività alfa1, beta1 e beta2 stimolante agendo sia direttamente sui recettori adrenergici che rilasciando noradrenalina endogena. Questi effetti simpaticomimetici sono stati associati a più di 1070 eventi avversi riportati, tra cui complicazioni fatali a livello del cuore e del sistema nervoso centrale ⁽²⁵⁾.

• Azione ipertensiva. Sebbene l'efedrina sia ampiamente utilizzata come farmaco nell'ipotensione e nella bradicardia intraoperatoria, l'impiego non controllato di efedra nel periodo preoperatorio, a causa della costrizione delle arterie coronarie e cerebrali che può determinare, può causare infarto miocardico e stroke trombotico ⁽²⁶⁾.
• Azione tachicardizzante. I pazienti che hanno assunto efedra e vengono successivamente anestetizzati con alotano rischiano di sviluppare aritmie ventricolari intraoperatorie in quanto l'alotano sensibilizza il miocardio alle aritmie ventricolari causate da catecolamine esogene ⁽²⁷⁾.
• Miocardite. L'efedra può causare miocardite (cardiomiopatia) da ipersensibilità, caratterizzata da infiltrazione miocardica di linfociti ed eosinofili ⁽²⁸⁾.
• Tachifilassi. L'uso prolungato causa tachifilassi per deplezione delle riserve endogene di catecolamine. Ciò può contribuire ad instabilità emodinamica perioperatoria. In tali situazioni, gli agenti simpaticomimetici che agiscono direttamente possono essere preferiti come farmaci di prima scelta per l'ipotensione e la bradicardia intraoperatoria.
• Interazioni. L'uso concomitante di efedra e di inibitori delle MAO può causare iperpiressia, ipertensione e coma.
• Calcoli renali. L'uso eccessivo di efedra causa molto raramente calcoli renali radiotrasparenti ^(29,30).

L'efedrina ha un'emivita di eliminazione di 5,2 ore ed il 70-80% del composto viene escreto immodificato nelle urine ^(31,32). In base ai dati di farmacocinetica ed in base ai rischi sopra elencati, l'assunzione di efedra dovrebbe essere interrotta almeno 24 ore prima dell'intervento chirurgico.

GINKGO BILOBA

Il ginkgo viene utilizzato per disturbi cognitivi, vasculopatie periferiche, degenerazione maculare collegata all'età, vertigini, tinnito, disfunzione erettile e disturbi legati all'altitudine. Alcuni studi indicano che può stabilizzare o migliorare la performance cognitiva in pazienti con morbo di Alzheimer e demenza multi-infartuale ^(33,34). I composti ritenuti responsabili degli effetti farmacologici sono i terpenoidi ed i flavonoidi.

• Attività antipiastrinica. Il ginkgo inibisce il PAF o fattore attivante le piastrine ⁽³⁵⁾. Trial clinici con pochi pazienti non hanno dimostrato complicazioni di tipo emorragico, ma sono stati attribuiti al ginkgo biloba 4 casi di emorragia endocranica spontanea ^(36-39), 1 caso di ifema (emorragia dell'iride nella camera anteriore dell'occhio) spontaneo ⁽⁴⁰⁾, ed 1 caso di emorragia postoperatoria in seguito a colecistectomia laparoscopica ⁽⁴¹⁾.

L'emivita di eliminazione dei terpenoidi dopo somministrazione orale è di 3-10 ore ⁽⁴²⁾. In base ai dati di farmacocinetica ed al rischio di emorragia, i pazienti che si devono sottoporre ad intervento chirurgico devono sospendere l'assunzione di ginkgo almeno 36 ore prima dell'intervento.

GINSENG

Il ginseng è stato commercializzato come un "adattogeno", poiché si reputa che protegga dallo stress e ripristini l'omeostasi ⁽⁴³⁾.
La maggior parte delle azioni farmacologiche sono attribuite ai ginsenosidi, che appartengono ad un gruppo di composti noti come saponine steroidee, i quali posseggono molteplici, differenti e talvolta opposti effetti ⁽⁴⁴⁾.

• Azione ipoglicemizzante. Il ginseng è capace di ridurre la glicemia postprandiale sia nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 che nei soggetti normoglicemici ⁽⁴⁵⁾, questo effetto può, però, provocare ipoglicemia indesiderata, in particolare nei soggetti che hanno digiunato prima di un intervento chirurgico.
• Effetto antiaggregante/anticoagulante. I ginsenosidi inibiscono l'aggregazione piastrinica in vitro ^(46,47) e nei ratti da laboratorio, prolungano sia il tempo di trombina che il tempo di tromboplastina parziale ⁽⁴⁸⁾. L'attività antipiastrinica del panaxinolo, un costituente del ginseng, può essere irreversibile nell'uomo ⁽⁴⁹⁾.
• Interazioni. E' stato riportato un caso clinico in cui la somministrazione di ginseng ha condotto ad una significativa riduzione nell'effetto anticoagulante della warfarina ⁽⁵⁰⁾.

E' stato osservato che, nel coniglio, l'emivita di eliminazione dei ginsenosidi (Rg1, Re e Rb2)va da 0.8 a 7.4 ore ⁽⁵¹⁾. Alla luce di ciò l'uso del ginseng andrebbe sospeso almeno 24 ore prima di un intervento chirurgico. Tuttavia, poiché l'inibizione piastrinica da ginseng può essere irreversibile, è consigliabile che i pazienti ne sospendano l'assunzione almeno 7 giorni prima dell'intervento.

IPERICO (o Erba di San Giovanni)

I composti ritenuti responsabili dell'attività farmacologica sono l'ipericina e l'iperforina ⁽⁵²⁾. Alcuni trial clinici hanno documentato l'efficacia nel trattamento a breve termine della depressione lieve-moderata ⁽⁵³⁾, anche se uno studio multicentrico ⁽⁵⁴⁾ ha concluso che è inefficace nel trattamento della depressione maggiore.

• Potenziamento dell'azione degli SSRI. L'iperico esercita i suoi effetti inibendo la ricaptazione neuronale della serotonina, norepinefrina e dopamina ^(55,56). L'uso concomitante di tale erba con o senza gli inibitori della ricaptazione della serotonina può creare una sindrome di eccesso di serotonina centrale ^(57,58). Non interferisce con l'azione degli inibitori delle MAO ^(59,60).
• Interazioni con gli isoenzimi del citocromo P450. L'iperico induce l'isoenzima P4503A4, quasi raddoppiando la sua attività metabolica ^(61,62) e sono riportate interazioni clinicamente rilevanti con: indinavir ⁽⁶³⁾, etinilestradiolo ⁽⁶⁴⁾ e ciclosporina. In particolare, uno studio dimostra che, in un gruppo di 45 trapiantati, l'iperico ha indotto una riduzione media del 49% dei livelli ematici di ciclosporina ⁽⁶⁵⁾, mentre un altro studio segnala 2 casi di rigetto di trapianto cardiaco acuto associato a questa interazione farmacocinetica ⁽⁶⁶⁾. Altri substrati del P4503A4 di uso comune nel periodo perioperatorio comprendono alfentanil, midazolam, lidocaina, calcioantagonisti e SSRI. L'iperico induce anche l'isoforma P4502C9, di cui sono substrati la warfarina ed alcuni FANS. L'effetto anticoagulante della warfarina è risultato ridotto in 7 pazienti ⁽⁶⁴⁾. L'induzione enzimatica causata dall'iperico può essere più pronunciata quando altri induttori enzimatici, fra cui altre erbe medicinali, vengono assunti contemporaneamente.
• Interazioni con la digossina. L'iperico influisce sulla farmacocinetica della digossina, probabilmente inducendo il trasportatore della glicoproteina-P ⁽⁶⁷⁾.

L'emivita dei principi attivi dell'iperico (ipericina e iperforina) è risultata nell'uomo rispettivamente di 43.1 e 9.0 ore ^(68,69). La lunga emivita e le alterazioni del metabolismo di molti farmaci fanno sì che l'uso concomitante dell'iperico rappresenta un rischio particolare in ambito perioperatorio. E' consigliabile pertanto che l'iperico venga sospeso almeno 5 giorni prima dell'intervento, particolarmente nei pazienti che vengono sottoposti a trapianto.
Per facilitare la conoscenza delle interazioni ed aiutare anestesisti e chirurghi, viene di seguito riportata una tabella a firma del prof. A. Breckenridge, Direttore del Committee on Safety of Medicines (CSM) inglese, ed inviata a tutti i medici inglesi il 29 febbraio 2000:

KAVA KAVA

La kava, i cui principi attivi sono i kavalattoni ⁽⁷⁰⁾, è diffusamente popolare come ansiolitico e sedativo. Trial clinici suggeriscono che può essere efficace nel trattamento sintomatico dell'ansia ⁽⁷¹⁾.

• Effetto sedativo. I kavalattoni hanno effetti dose-dipendenti sul sisema nervoso centrale, tra cui proprietà antiepilettiche ⁽⁷²⁾, neuroprotettive ⁽⁷³⁾ ed anestetiche locali ⁽⁷²⁾. La kava può agire come sedativo ipnotico potenziando la neurotrasmissione inibitoria dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA). Negli animali da laboratorio i kavalattoni hanno aumentato il tempo del sonno indotto da barbiturici ⁽⁷⁴⁾. In letteratura è riportato un caso di coma attribuito ad un'interazione tra alprazolam e kava ⁽⁷⁵⁾.
• Abuso. Sebbene la kava abbia un potenziale d'abuso, non è stato investigato in modo soddisfacente se un uso prolungato possa causare addiction, tolleranza e astinenza acuta dopo sospensione ⁽⁸⁾.
• Effetti cutanei. L'uso massiccio di kava provoca una condizione chiamata "dermopatia da kava", caratterizzata da eruzioni cutanee squamose reversibili ⁽⁷⁶⁾.

L'emivita di eliminazione dei kavalattoni è di 9 ore ⁽⁷⁰⁾, che, insieme ai loro metaboliti, vengono eliminati con le urine e le feci ⁽⁷⁷⁾. I dati di farmacocinetica e la possibilità di potenziare gli effetti sedativi degli anestetici suggerisce che i pazienti devono sospendere l'uso della kava almeno 24 ore prima dell'intervento.

VALERIANA

La valeriana viene utilizzata come sedativo, in particolare nel trattamento dell'insonnia ⁽⁷⁸⁾. Contiene molti composti che agiscono in modo sinergico, ma i sesquiterpeni rappresentano la fonte primaria degli effetti farmacologici.
La valeriana, in maniera dose dipendente, provoca sedazione ed ipnosi ⁽⁷⁹⁾, probabilmente attraverso una azione mediata dal GABA ^(80,81).

• Potenziamento degli effetti anestetici. In animali da esperimento, la valeriana aumenta il tempo del sonno indotto da barbiturici ⁽⁸²⁾.
• Sindrome da astinenza. E' riportato in letteratura il caso di un paziente con delirio e complicazioni cardiache in seguito ad intervento chirurgico in cui, poiché i sintomi si attenuarono con la somministrazione di benzodiazepine, si è ritenuto che fosse andato incontro a sindrome di astinenza da valeriana ⁽⁸³⁾. In base a tali risultati, ci si dovrebbe aspettare che la valeriana potenzi gli effetti sedativi degli anestetici e di altri farmaci che agiscono a livello del recettore per il GABA.

La farmacocinetica dei costituenti della valeriana non è stata studiata, sebbene si pensa che i loro effetti abbiano breve durata.

Conclusioni

Dal momento che alla visita preoperatoria la maggior parte dei pazienti può non dichiarare volontariamente che sta assumendo erbe medicinali ⁽⁴⁾, nell'anamnesi i medici devono indagare specificatamente se il paziente fa o ha fatto uso di erbe medicinali. Va ricordato che i pazienti che fanno uso di terapie alternative non lo riferiscono, a meno che non gli venga espressamente richiesto ⁽⁸⁴⁾ e che spesso non sono in grado di riferire esattamente cosa stanno assumendo data l'ampia variabilità di preparazioni, con nomi commerciali diversi, che contengono erbe medicinali ⁽⁸⁵⁾.
Queste raccomandazioni si applicano anche ai pazienti pediatrici in quanto chi si prende cura di bambini può trattarli con erbe medicinali senza la supervisione del medico ⁽⁸⁶⁾.
L'American Society of Anesthesiologists non ha indicazioni sull'uso preoperatorio di erbe medicinali ⁽⁸⁷⁾.
Onde aiutare anestesisti e chirurghi in questo problema Ang-Lee et al ⁽⁸⁾ hanno approntato la seguente tabella di siti Web disponibili.

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