Dalla letteratura

INTERAZIONE TRA WARFARINA E DANSHEN (SALVIA MILTIORRHIZA)
(riferito da Chan TY. Interaction between warfarin and danshen (Salvia miltiorrhiza) Ann Pharmacother 2001; 35: 501-504)

Il danshen (Salvia milthiorrhiza) è un'erba cinese comunemente utilizzata in Cina per il trattamento di patologie cardiovascolari e cerebrovascolari ^(1,2). Nella medicina tradizionale cinese, si ritiene che il danshen riduca la stasi ematica e favorisca il flusso sanguigno, stimoli il sanguinamento mestruale, diminuisca il dolore e l'infiammazione e riduca lo stress ^(3,4). E' utilizzato nel trattamento dei disturbi mestruali, angina pectoris e altre patologie del sistema circolatorio, artrite ed insonnia.
E' stato dimostrato che sia il danshen che i suoi componenti attivi (tanshiononi) ⁽⁵⁾ causano vasodilatazione delle arterie coronarie nei ratti e nei conigli.
Risultati di studi in vitro ⁽⁶⁾ hanno suggerito che il danshen può ridurre la viscosità ematica e che i suoi componenti idrosolubili (ac. salvianolico A, ac. salvianolico B, acido rosmarinico) hanno notevoli effetti antiossidativi in vitro ⁽⁷⁾ e che la riduzione dell'aterosclerosi che esso opera dipende non solo dal suo effetto ipocolesterolemizzante, ma soprattutto dal suo potenziale effetto antiossidante ⁽⁸⁾.
Studi in vitro hanno dimostrato che il danshen ha effetti anticoagulanti ⁽⁹⁾, ma che gli effetti variano notevolmente a secondo della specie e del luogo di origine.
Dal danshen sono stati isolati anche potenti inibitori dell'aggregazione piastrinica ^(10-12). Nei ratti, è stato dimostrato ⁽¹²⁾ che una componente idrosolubile del danshen (acido rosmarinico) ha una moderata azione antitrombotica, che è stata attribuita all'inibizione dell'aggregazione piastrinica e alla promozione dell'attività fibrinolitica. Gli acidi grassi isolati dal danshen (acidi linolenico, linoleico ed oleico) possono legarsi al fattore VIIa e conseguentemente prevenire il legame del fattore tissutale solubile al fattore VIIa ⁽¹³⁾.
E' stato descritto che in pazienti con cuore polmonare il danshen ha attività simile all'antitrombina-III ⁽¹³⁾ e per questo aumenta l'azione anticoagulante dell'eparina ⁽¹⁴⁾. In pazienti con coronaropatia, è stato dimostrato che il danshen ha effetti antiossidanti e può inibire l'aggregazione piastrinica, ridurre la viscosità ematica e migliorare l'ischemia miocardica ⁽¹⁵⁾.

Ancora pochi risultano i dati nell'uomo.
In particolare sono descritti in letteratura i casi di 3 pazienti ^(16-18) che da lungo tempo erano in terapia con warfarina e che furono ricoverati in ospedale con complicazioni emorragiche e aumentato INR dopo assunzione di danshen. In tali pazienti non è stato possibile conoscere la dose del danshen presente nel decotto.

• Il primo caso è rappresentato da un uomo di 66 anni ⁽¹⁶⁾, affetto da fibrillazione atriale, stenosi reumatica della valvola mitrale ed embolia cerebrale, che presentò melena per due giorni. Il paziente aveva assunto warfarina (2 - 2.5 mg/die) negli ultimi 14 mesi, con un INR di circa 2.0. Inoltre assumeva cronicamente digossina (250 µg/die) e propranololo (5 mg BID). Il paziente sviluppò dolore toracico aspecifico dal lato sinistro che, per nove giorni prima del ricovero, automedicò con 2-3 applicazioni topiche di un olio a base metil-salicilato al 15%. Inoltre bevve un decotto a base di danshen 3-5 giorni prima del ricovero. L'INR al momento del ricovero risultò > 5.5 e la concentrazione di emoglobina pari a 7.6 g/dL. I test di funzionalità epatica risultarono nella norma, eccetto una riduzione della concentrazione plasmatica dell'albumina (2.5 g/dL). La concentrazione plasmatica di salicilato 9 ore dopo il ricovero risultò inferiore ai limiti di rilevazione (0.3 mmol/L). Fu sospesa la warfarina e furono somministrate 12 unità di plasma fresco refrigerato per due giorni prima che l'INR si normalizzasse (2.0-2.5); nello stesso periodo furono inoltre trasfuse 7 unità di eritrociti. La gastroscopia e l'esame istologico confermarono la presenza di carcinoma gastrico. In questo paziente, l'assenza di altri fattori precipitanti e la correlazione temporale fra la somministrazione dell'olio e del danshen, l'esordio del sanguinamento dal carcinoma gastrico e l'associato aumento dell'INR hanno suggerito un'interazione fra questi due agenti e la warfarina.
• Il secondo caso è rappresentato da una donna di 48 anni ⁽¹⁷⁾ che stava assumendo warfarina per fibrillazione atriale e stenosi mitralica reumatica. Nei primi due mesi dopo la valvuloplastica mitralica transvenosa percutanea, l'INR variava fra 1.5 e 3.0 e la dose di warfarina era 2.5-3.5 mg/die. La paziente inoltre assumeva furosemide (20 mg/die) e digossina (125 µg/die). Durante il terzo mese, l'INR era 1.4 e la dose di warfarina fu successivamente aumentata a 4 mg/die. Tre settimane dopo, la paziente iniziò ad assumere quotidianamente danshen ed altre erbe per circa un mese a causa di sintomi persistenti di malessere, cefalea e febbricola. Quattro settimane dopo il ricovero, la paziente ricevette acido mefenamico (250 mg tre volte al dì) e teofillina (200 mg BID per due giorni). Successivamente la donna manifestò aumento del malessere, febbre, ridotta tolleranza all'esercizio e dispnea. Inoltre era pallida e sviluppò un episodio di fibrillazione atriale. La pressione della vena giugulare era elevata, ma non era presenta edema delle caviglie. L'INR era > 5.5, l'emoglobina 5.3 g/dL e la saturazione plasmatica di ferro era 10%. Una radiografia toracica evidenziò cardiomegalia con consolidazione nella zona inferiore destra. L'anemia fu attribuita a sanguinamento gastrointestinale occulto. La warfarina fu sospesa e furono somministrati plasma fresco refrigerato e cefuroxima. L'alterazione della coagulazione persistette per più di 5 giorni. Quattro mesi dopo, l'emoglobina era normale e l'INR si stabilizzò a 2.5 con una dose di warfarina di 3 mg/die. Il danshen venne identificato come unico possibile fattore causale dell'effetto anticoagulante esagerato e delle complicazioni emorragiche in tale paziente. Sebbene anche i FANS possano interagire con la warfarina, l'acido mefenamico fu assunto solo per due giorni e l'INR rimase elevato fino a quattro settimane dopo, quando la donna si presentò in ospedale ⁽¹⁷⁾.
• Il terzo caso è rappresentato da un uomo di 62 anni con fibrillazione atriale e stenosi mitralica reumatica cui era stata sostituita la valvola cardiaca ⁽¹⁸⁾. A seguito di ciò era in terapia con warfarina (5 mg/die) e i valori di INR erano stabili (circa 3,0), fino a 2-4 settimane dalla dimissione. Il paziente assumeva anche digossina (125 µg/die), captopril (25 mg 3 volte al dì) e furosemide (40 mg/die). Sei settimane dopo la dimissione ospedaliera, comparvero versamento pleurico destro e versamento pericardico. L'INR era 5,5 e l'emoglobina era 7,6 g/dl. Il paziente confermò che stava assumendo la dose prescritta di warfarina. Ammise inoltre che, prima che si verificasse tale evento, aveva assunto quotidianamente un decotto a base di danshen per due settimane. La terapia con warfarina fu sospesa e furono somministrate 6 unità di plasma fresco refrigerato per oltre due giorni per ridurre l'INR a 2,9; fu necessaria anche una trasfusione di eritrociti. Fu inserito un tubo di drenaggio nella parte destra del torace e furono drenati > 4,5 litri di sangue non coagulato. Successivamente, l'ecocardiografia confermò la scomparsa sia del versamento pleurico che di quello pericardico. Nelle successive due settimane, fu ripresa gradualmente la terapia con warfarina e, alla dose di 5 mg/die, l'INR si stabilizzò a circa 3,0. Dal momento che l'unico agente introdotto dopo che l'INR si era stabilizzato è stato il danshen. si è sospettata tale erba medicinale come fattore scatenante l'effetto anticoagulante esagerato e le complicazioni emorragiche.

Alla luce di questi dati, è opportuno evitare l'uso del danshen in pazienti che assumono warfarina.

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