Fitovigilanza: Dalla letteratura

Possibile insorgenza di un carcinoma uroteliale invasivo dopo esposizione ad acido aristolochico in assenza di una concomitante insufficienza renale severa
(riferito da JL Nortier, HH Schmeiser, MC Muniz Martinez, VM Arlt, C Vervaet, CH Garbar, P Daelemans, JL Vanherweghem. Invasive urothelial carcinoma after exposurr to Chinese herbal medicine containing aristolochic acid may occur without severe renal failure. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 426-428)

Una donna di 69 anni, senza precedenti anamnestici significativi, sette mesi prima del ricovero ospedaliero, era stata ammessa in un altro ospedale per una pielonefrite associata ad idronefrosi. La creatinina sierica era aumentata a 170 μmol/l, mentre prima si era sempre mantenuta nel range di normalità (40-50 μmol/l). La TC mostrò una neoplasia ostruttiva a livello pieloureterale con linfoadenopatia. Venne eseguita un’ureteronefrectomia sinistra con toilette linfonodale. All’esame istologico risultò un carcinoma uroteliale scarsamente differenziato dell’uretere prossimale sinistro. Erano stati invasi l’adiacente tessuto adiposo e tre dei linfonodi rimossi. L’esame della corteccia renale rilevò la presenza di glomeruli intatti ed aree sparse di fibrosi interstiziale. Quattro mesi dopo l’intervento chirurgico, si sviluppò una massa a livello del surrene sinistro. La paziente fu allora inviata presso un altro centro per ulteriori accertamenti. La creatinina sierica era 163 μmol/l. L’esame istologico della biopsia percutanea confermò la proliferazione neoplastica di un linfonodo dall’epitelio d’origine. La PET rilevò la presenza di lesioni ipermetaboliche (ghiandola parotidea sinistra, apice polmonare, catena linfonodale cervicale, retroperitoneo e pelvi), suggestive di lesioni metastatiche. L’indagine anamnestica rilevò che la paziente era stata un’accanita fumatrice per più di 20 anni e che non era stata esposta a nessun agente nefrotossico conosciuto, come analgesici, FANS e metalli pesanti. Tuttavia, le fu prescritto a scopo dimagrante un preparato erboristico cinese dal maggio 1991 al giugno 1992. L’esame retrospettivo evidenziò la presenza di farmaci anoressizzanti (dietilpropione e fenfluramina), acetazolamide ed Aristolochia fangchi ⁽¹⁾ per una dose cumulativa stimata pari a 189 g. Un mese dopo il ricovero, la creatinina sierica raggiunse i 439 μmol/l e fu repertata un’idronefrosi destra dovuta all’azione compressiva esercitata sull’uretere prossimale dai linfonodi addominali. Dopo il posizionamento di un catetere ureterale, la creatinina scese a 235 μmol/l. Nonostante la radioterapia e la chemioterapia (gemcitabina + carboplatino), comparvero nuove masse tumorali e la paziente morì in seguito ad uno shock settico secondario a broncopolmonite. L’autopsia confermò la presenza di un carcinoma disseminato di origine uroteliale. Significativi livelli di addotti di AA-DNA (addotti del DNA con metaboliti dell’acido aristolocico) furono rilevati post-mortem in campioni di tessuto prelevati da rene, fegato, pancreas e linfonodi.

L’acido aristolochico ed i suoi metaboliti sono noti per la loro azione cancerogena ⁽²⁾. Dopo l’attivazione metabolica, la forma specifica AA costituisce un addotto con il DNA, marker specifico di esposizione e possibile innesco del processo di cancerogenesi, forse attraverso mutazioni del gene p53 ⁽³⁾. Nell’uomo, questi addotti sono stati riscontrati in campioni di tessuto renale provenienti da pazienti allo stadio terminale di insufficienza renale cronica con diagnosi di nefropatia da piante medicinali cinesi ^(4-6). Tra questi pazienti è nota un’elevata prevalenza di carcinoma uroteliale ^(5,7). Ciononostante, non sono stati descritti casi di carcinoma invasivo del tratto urinario superiore associati con l’uso di preparati erboristici cinesi in assenza di una precedente compromissione della funzionalità renale. A parte il prolungato consumo di tabacco, non si rilevano altre possibili cause di carcinoma uroteliale, eccetto l’esposizione al rimedio cinese contenente acido aristolochico. Come sottolineato dalla FDA, l’acido aristolochico era e potrebbe ancora essere presente in una larga varietà di piante impiegate nella medicina tradizionale ⁽⁸⁾. Uno screening adeguato per la neoplasia uroteliale è ovviamente impossibile in tutti i pazienti in cui si sospetta l’assunzione di piante contaminate con acido aristolochico. Tuttavia, i medici dovrebbero essere educati ad estendere l’indagine anamnestica anche all’uso delle piante medicinali. La ricerca di addotti AA-DNA nei campioni di tessuto potrebbe essere un utile test per confermare il coinvolgimento causale dell’acido aristolochico.

Vanhaelen M, Vanhaelen-Fraste R, But P et al. Identification of aristolochic acid in Chinese herbs. Lancet 1994; 343: 174.
International Agency for Research on Cancer (IARC). Some traditional herbal medicines. Some mycotoxins, naphthalene and styrene. In IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks of chemicals to humans. Vol. 82 IARC, Lyon, France, 2002.
Arlt VM, Stiborova M, Schmeiser HH. Aristolochic acid as a probable human cancer hazard in herbal remedies: a review. Mutagenesis 2002; 17: 265-277.
Schmeiser HH, Bieler CA, Wiessler M et al. Detection of DNA adducts formed by aristolochic acid in renal tissue from patients with Chinese herbs nephropathy. Cancer Res 1996; 56: 2025-2028.
Nortier JL, Muniz Martinez MC, Schmeiser HH et al. Urothelial carcinoma associated with the use of a Chinese herb (Aristolochia fangchi). New Engl J Med 2000; 342: 1686-1692.
Lord GM, Cook T, Arlt VM; Schmeiser HH et al. Urothelial malignant disease and Chinese herbal nephropathy. Am J Kidney Dis. 1999; 33: 1011-1017.
Cosyns JP, Jadoul M, Squifflet JP et al. Urothelial lesions in Chinese herbs nephropathy. Am J Kidney Dis 1999; 33: 1011-1017.
Lewis CJ, Alpert S. Letter to Health Care Professionals on FDA concerned about botanical products, including dietary supplements, containing aristolochic acids. US Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Nutritional Products, Labeling and Dietary Supplements, 31 May 2000.

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