IN QUESTO NUMERO

Dopo il Polverone
Coxib or not coxib
Meglio un raffreddore o. . . . ?
Segnali dal mondo
Case report - Piastrinopenia da rofecoxib

Sono passati pochi mesi (FOCUS-Maggio 2001) da una mia precedente nota su alcuni cambiamenti in atto nel nostro bollettino FOCUS. Con questo numero andiamo incontro ad una sostanziale modificazione grafica he spero possa rendere "più appetibili" al lettore i contenuti stessi, talvolta forse un poco pesanti. La nostra attività nell' ambito del WHO Reference Centre for Education and Communication in International Drug Monitoring ci porta a considerare importanti anche gli aspetti relativi alle "forme" della comunicazione, peraltro sottolineate da diverse Vostre risposte al questionario dell'anno scorso. È evidente tuttavia he il successo di FOCUS dipenderà essenzialmente dal suo contenuto e quindi dalla capacità della redazione di venire incontro alle Vostre esigenze. L'informazione nel campo della farmacovigilanza e più in generale sulle reazioni avverse da farmaci riveste sempre maggiore importanza. Quest'affermazione è tanto più vera se ripensiamo al recente "caso cerivastatina". Ad agosto, in Italia, abbiamo assistito ad una tipica "crisi da farmaco". L'improvviso cambiamento di percezione da parte dei pazienti sulla sicurezza della cerivastatina ha avuto un impatto notevole sulla loro salute e sul loro benessere così come sul rapporto con i medici. Si sono scatenati i mezzi d'informazione di massa e non solo: quotidiani, settimanali, riviste pseudoscientifiche, canali televisivi nazionali e locali. Gli "esperti di farmacovigilanza" crescevano come funghi dopo la pioggia ed anche la magistratura è entrata in gioco. Di qui un polverone spaventoso! Il Sistema Nazionale di Farmacovigilanza ha mostrato le sue carenze che da anni evidenziamo. Non basta avere una legge per far funzionare un sistema. Anzi una legge con aspetti burocratici, contraddittori e vessatori può avere un effetto contrario a quanto sperato. L'adesione dei medici italiani alla farmacovigilanza è estremamente limitata. Non si è ancora attuata una trasformazione culturale profonda, così molti medici non si rendono conto dell'importanza delle loro osservazioni per la definizione del "profilo di sicurezza" dei farmaci quando questi vengono usati dopo la commercializzazione. Lo stesso caso della cerivastatina evidenzia il ruolo he i medici possono avere in questo senso; non dobbiamo dimenticare he i casi di rabdomiolisi segnalati negli Stati Uniti, Australia e Spagna sono venuti alla luce per merito delle segnalazioni fatte dai medici. In questa situazione è necessario intervenire rapidamente a più livelli, legislativo, organizzativo, formativo (fin dagli studi universitari) e, non ultimo, comunicativo per migliorare il Sistema Nazionale di Farmacovigilanza, cercando di seguire quanto attuato nei principali paesi europei. L'esperienza delle Regioni Veneto, Lombardia ed Emilia Romagna mi sembra un valido punto di riferimento sia organizzativo he comunicativo, pur con tutti i limiti e gli ampi margini di miglioramento. Mi piace terminare questa breve nota ribadendo he il paziente deve essere al centro delle nostre "attenzioni mediche" e che anche un settore quale la farmacovigilanza può contribuire ad un miglioramento della salute dei cittadini.

Giampaolo Velo

Nel umero 24 di FOCUS (novembre 2000) ci eravamo già occupati degli inibitori selettivi dell'enzima COX-2 (coxib) analizzando, sulla base dei dati dei maggiori studi clinici e sui dati di segnalazione spontanea, il loro grado di tollerabilità: il risultato di questa analisi ci aveva suggerito una certa cautela nel trarre conclusioni troppo ottimistiche. È trascorso appena un anno dalla loro commercializzazione e dai dati della segnalazione spontanea sono emersi segnali che ci hanno indotto ad una ulteriore revisione della letteratura centrando l'attenzione sugli effetti avversi di tipo cardiovascolare e renale.

Effetti cardiovascolari e renali

• Una recente revisione pubblicata su JAMA (2001; 286:954) ha analizzato i dati degli studi VIGOR e CLASS e di altri due studi minori che coinvolgevano circa 1000 pazienti ciascuno; sono stati presi in esame anche i dati dell'Adverse Event Reporting System americano. La review ha posto in evidenza un aumento del rischio di eventi cardiovascolari, quali infarto miocardico e stroke, nei pazienti in trattamento con coxib. Sul profilo globale di tollerabilità sono state fatte due considerazioni:da un lato ai coxib sono associati una bassa tossicità gastrointestinale ma un maggiore effetto protrombotico, dall'altro aspirina e naprossene, pur manifestando maggiore tossicità gastrointestinale, esplicano un effetto cardioprotettivo; gli Autori suggeriscono l'ipotesi che l'uso concomitante di aspirina a basse dosi potrebbe compensare il rischio di eventi car diovascolari da coxib nei soggetti ad alto rischio. L'applicazione clinica di quest'ultima considerazione è limitata dal fatto che nello studio CLASS nei pazienti che assumevano contemporaneamente aspirina a basse dosi e celecoxib non si osservava una diminuzione del rischio di eventi gastrointestinali. Verrebbe così a cadere il presupposto (minore tossicità gastrointestinale) per l'uso dei coxib in questi pazienti.
• In una meta-analisi pubblicata su Lancet (2000;355:753) si evidenzia che i coxib possono provocare disfunzioni renali e ritenzione di sodio nei pazienti con preesistente insufficienza renale moderata e presumibilmente nei pazienti anziani in condizioni di deplezione di volume; ciò è probabilmente legato all'inibizione di prostanoidi renali COX-2 dipendenti, che dovrebbero svolgere un ruolo di modulatori fisiologici nel mantenere la perfusione renale. In letteratura sono riportati, dal giugno 2000 al settembre 2001, 6 case-report di insufficienza renale acuta associati a celecoxib e 4 case-report di insufficienza renale acuta e un caso di nefrite tubulo interstiziale associati a rofecoxib; sono riportati, inoltre, 3 casi di aumento dell'INR in pazienti in trattamento concomitante celecoxib/warfarin.
• Una review pubblicata sul New England Journal of Medicine (2001; 345:433) ha cercato di verificare se i dati degli studi clinici supportano l'ipotesi che a parità di efficacia i coxib, sulla base del loro meccanismo d'azione, siano meglio tollerati dei FANS classici. Gli Autori hanno concluso che la terapia con alte dosi di inibitori selettivi della COX-2 provoca un umero significativamente inferiore di eventi avversi gastrointestinali rispetto alla terapia con antinfiammatori non selettivi, tuttavia i dati sugli eventi cardiova scolari e le variazioni della pressione arteriosa che, seppur modeste, possono assumere particolare rilevanza clinica, rendono necessari maggiori chiarimenti sui meccanismi farmacologici, sulla tollerabilità e sulle interazioni con eventuali terapie associate.
• Nella banca dati della segnalazione spontanea dell'OMS sono conteute, finora, 26038 ADR da celecoxib e 25312 da rofecoxib. Nella Figura 1 mostriamo le percentuali delle reazioni renali e cardiovascolari, rispetto al totale delle reazioni segnalate, dei due coxib e dei FANS classici utilizzati negli studi VIGOR e CLASS (naprossene, diclofenac, ibuprofene). Mentre non si evidenziano differenze rilevanti per le reazioni renali tra coxib e FANS, la percentuale di reazioni cardiovascolari segnalate all'OMS è nettamente superiore per i coxib ed in particolare per il rofecoxib. Le reazioni più frequentemente segnalate sono l'ipertensione (anche grave)e i disordini del ritmo cardiaco. Sono stati anche segnalati 70 casi di infarto del miocardio associati al celecoxib ed 80 al rofecoxib a confronto con 97 complessivi per gli altri tre FANS. Per quanto riguarda l'ipertensione i dati dell'OMS sarebbero in linea con lo studio SUCCESS VI (American Journal of Therapeutics 2001;8:85) che in 810 pazienti ipertesi con osteoartrosi ha mostrato un umero inferiore di eventi cardiorenali (edema e diminuzione del controllo della PA) nei pazienti trattati con celecoxib rispetto a quelli trattati con rofecoxib.
• Nel database che raggruppa le segnalazioni di ADR del Veneto, Trentino, Lombardia ed Emilia Romagna, sono contenute 129 reazioni associate a celecoxib, 175 associate a rofecoxib e 835 complessivamente associate a naprossene, diclofenac e ibuprofene. Come si può vedere dalla Figura 2 la percentuale di eventi cardiovascolari e renali segnalati rispecchia i dati dell'OMS. Questo, pur considerando i limiti insiti nella segnalazione spontanea, costituisce un segnale d'allarme e d'attenzione sulla tollerabilità cardiovascolare dei coxib in generale e in particolare del rofecoxib. È evidente che solo degli studi formali, ad esempio uno studio caso-controllo, potrebbero fornire delle evidenze scientifiche per supportare o meno questo segnale. Come si può notare, da quanto sopra riportato e dall'analisi di altri lavori reperibili in letteratura, il dibattito intorno ai coxib è vivace e tutt'altro che concluso. L'interesse e le aspettative scientifiche e terapeutiche per questi farmaci sono evidenti e giustificate, ma lo sono anche gli interessi economici/commerciali. Da questo punto di vista ricordiamo che la FDA ha recentemente preso posizione contro la Merck per aver diffuso informazioni mistificatorie sul profilo di sicurezza del rofecoxib, enfatizzando la tollerabilità gastrointestinale, minimizzando l'interazione rofecoxib/warfarin e i potenziali gravi eventi cardiovascolari, emersi nello studio VIGOR. Nell'auspicare che ulteriori studi chiariscano i dubbi ancora irrisolti sui coxib ci sembra utile concludere quest'articolo richiamando l'attenzione del lettore sulle linee-guida recentemente emanate dal National Institute for Clinical Excellence (NICE) che fa parte del Sistema Sanitario Nazionale Inglese e che confermano la cautela da noi espressa nel già ricordato umero di FOCUS sull'argomento.

  Linee-guida del NICE sull'utilizzo degli inibitori selettivi della COX-2 nell'osteartrosi e nell'artrite reumatoide

1. Tutti i FANS, inclusi i COX-2 inibitori, possono provocare eventi avversi, devono quindi essere prescritti soltanto nei casi in cui è dimostrabile la necessità terapeutica e devono essere utilizzati solo per il tipo di patologia per cui sono autorizzati. L'utilizzo prolungato deve essere evitato senza un adeguato monitoraggio e rivalutazione della loro necessità clinica.
2. Gli inibitori selettivi della COX-2 (celecoxib, rofecoxib, meloxicam, etodolac) non sono raccomandati per uso routinario nei pazienti con artrite reumatoide od osteoartrosi. Essi dovrebbero essere utilizzati, al posto dei FANS classici, soltanto nei pazienti che sono ad "alto rischio" di sviluppare gravi eventi avversi gastrointestinali (GI). Pazienti ad alto rischio includono quelli di età >65 anni, quelli che usano farmaci noti per aumentare il rischio di eventi avversi GI superiori, quelli con gravi patologie concomitanti o che richiedono un prolungato uso di dosi massime di FANS classici. Il rischio di complicazioni GI da FANS è particolarmente alto in pazienti con precedenti di ulcera, perforazione o sanguinamento gastrointestinale; in questi pazienti anche l'uso di un inibitore selettivo della COX-2 andrebbe valutato con attenzione.
3. Al momento attuale la prescrizione di inibitori selettivi della COX-2 piuttosto che di FANS classici non è giustificata routinariamente nei pazienti con patologie cardiovascolari.
4. Non vi sono evidenze che giustifichino una prescrizione simultanea di farmaci gastroprotettivi e inibitori selettivi della COX-2.

Figura 1. Banca-dati dell'OMS:reazioni renali e cardiovascolari da coxib e da alcuni FANS classici. Percentuali sul totale delle ADR segnalate.		Figura 2. Banca-dati Veneto-Lombardia-Emilia Romagna: reazioni renali e cardiovascolari da coxib e da alcuni FANS classici. Percentuali sul totale delle ADR segnalate.

La fenilpropanolamina (PPA) è un simpaticomimetico utilizzato come anoressizzante o decongestionante nasale nel raffreddore. In Italia il farmaco è registrato e si può utilizzare solo per quest'ultima indicazione. In commercio esistono diverse specialità contenenti PPA acquistabili in farmacia senza ricetta medica (Actidue, Temporinolo, Nasomixin, Triaminic). Il suo profilo beneficio/rischio è da anni sotto discussione in particolare negli USA. Nel 1991 un'analisi delle segnalazioni spontanee di ADR della banca-dati statunitense metteva in evidenza un possibile rischio di stroke cerebrovascolare della PPA. A seguito di questa analisi e di un discreto umero di case report che mettevano in relazione l'insorgenza di stroke emorragico con l'uso di fenilpropanolamina la FDA, in accordo con le ditte produttrici del farmaco, richiedeva di condurre uno studio caso-controllo per una migliore definizione del rischio. Lo studio, durato 5 anni, confermava un incremento del rischio di stroke emorragico nei pazienti che utilizzano la PPA, in particolare nelle donne, come anoressizzante, nei primi utilizzatori e a dosi superiore a 75 mg. Pur se meno evidente, il rischio risultava significativamente aumentato anche nell'uso delle preparazioni per il raffreddore. Questi risultati sono attualmente all'attenzione del Ministero della Salute ed è prevedibile, anche in considerazione della scarsa importanza terapeutica di tali preparazioni e del fatto che vengono utilizzate senza controllo medico, che si arrivi al loro ritiro dal commercio seguendo quanto raccomandato dalla FDA nel novembre del 2000. Peraltro alcune ditte hanno già provveduto autonomamente ad eliminare la fenilpropanolamina dai loro prodotti (ad esempio Zerinol CM ®).

Orlistat e funzione tiroidea
Nella banca dati della segnalazione spontanea dell'OMS si ritrovano 20 casi di alterazione della funzionalità tiroidea associati alla somministrazione di orlistat, farmaco contro l'obesità. Nel 50% dei casi l'evento osservato era la comparsa o l'aggravamento di ipotiroidismo (sei pazienti infatti erano in terapia concomitante con levotiroxina). In letteratura l'orlistat non è noto per interferire con gli ormoni tiroidei assunti in terapia. Una delle possibili cause degli eventi a carico della tiroide potrebbe essere la diarrea cronica o la steatorrea che si verifica durante il suo uso prolungato e che può portare ad una diminuzione, clinicamente rilevante, della biodisponibilità degli ormoni tiroidei sia di origine endogena che esogena. Va sottolineato, peraltro, che l'ipotiroidismo è una delle possibili cause di obesità, e ciò in alcuni casi può aver giocato un ruolo confondente.

Topiramato, miopia e glaucoma
La FDA e la ditta produttrice hanno rinforzato le avvertenze e le precauzioni d'uso del topiramato, farmaco in commercio dal 1999 per il trattamento dell'epilessia. L'analisi di dati postmarketing su circa 800.000 pazienti ha rilevato 23 casi di miopia acuta e di glaucoma ad angolo chiuso. I primi sintomi, calo della acuità visiva e dolore oculare, iniziano entro il primo mese di terapia, la pronta sospensione del farmaco porta ad una regressione degli stessi. Si raccomanda quindi di avvisare il paziente in trattamento con topiramato di riferire immediatamente l'eventuale insorgenza di sintomi oculari.

Atorvastatina e neuropatia ottica ischemica
Nella banca dati dell'OMS sono riportati 4 casi di neuropatia ottica ischemica associati all'uso di atorvastatina, questa associazione non è segnalata in letteratura. Fino ad ora è stato segnalato solo l'offuscamento della visione a carico della lovastatina. Sperimentalmente animali trattati con alte dosi di statine hanno sviluppato una degenerazione dose-dipendente del nervo ottico. Si consiglia stretta sorveglianza.

Infliximab e insufficienza cardiaca congestizia
L'infliximab è da poco commercializzato in Italia per il trattamento dell'artrite reumatoide, resistente alla terapia con methotrexate, e del morbo di Crohn. L'EMEA dopo uno studio condotto su pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia ha stabilito che a causa di un aumento della mortalità il trattamento con infliximab non è indicato nei pazienti affetti da questa patologia. Per i pazienti già in trattamento il medico deve prendere in considerazione l'interruzione dell'infliximab.

Latanoprost e angina
Un case report pubblicato su Lancet riporta un caso di esarcebazione dell'angina in corso di trattamento con latanoprost in un paziente di 73 anni affetto da glaucoma ed in terapia per malattia vascolare periferica e cardiopatia ischemica con nitroglicerina, amlodipina e clopidogrel. L'angina si presentava dopo 45-60 minuti dall'instillazione delle gocce di latanoprost 0.005%. La sospensione del latanoprost portò al miglioramento del'angina. Dopo alcuni giorni la risomministrazione portò alla ricomparsa del dolore anginoso entro un'ora. Il latanoprost fu quindi sostituito con dorzolamide senza peggioramenti dell'angina.

Antipsicotici atipici e diabete
L'utilizzo degli antipsicotici atipici (clozapina, olanzapina, quetiapina e risperidone) è in continuo aumento soprattutto per la maggiore efficacia nel controllo dei sintomi negativi della schizofrenia. Un dato interessante che si ricava dalla recente letteratura, messo in evidenza anche dal Canadian Adverse Drug Reaction Newsletters, è la comparsa di alterazioni del metabolismo glucidico correlate all'utilizzo di tali farmaci. Dal 1994 ad oggi sono stati pubblicati 29 casi riguardanti la clozapina, 26 l'olanzapina, e 2 casi sia la quetiapina che il risperidone. Il bollettino canadese riporta inoltre le proprie segnalazioni:37 report di alterazioni del metabolismo glucidico iperglicemia fino al giugno 2001 (35 casi di iperglicemia, in 4 dei quali veniva riferito un diabete pre-esistente, e 2 casi di ipoglicemia). Di questi, 17 si sono manifestati entro i primi 5 mesi di terapia (analogamente ai casi riportati in letteratura). A conferma di questi segnali vi è anche uno studio del 1999 (Clin Psychiatr News 1999;27:20) in cui si rileva una possibile associazione tra il diabete di tipo II e questi antipsicotici. Specificatamente viene riportata diagnosi di diabete nel 15. 5% dei pazienti in trattamento con clozapina, nell'11% con olanzapina e nel 6% con risperidone. Si pone l'accento sul fatto che i pazienti schizofrenici sono predisposti all'insorgenza di diabete mellito, sia per la ridotta attività fisica, che per la co-morbilità. Altro fattore chiave nello sviluppo del diabete è l'obesità; e come è noto la maggior parte degli antipsicotici comporta un aumento del peso corporeo.

Donna di 74 anni nell'agosto del 2000 presenta riacutizzazione sintomatologica d'artrosi, con localizzazione cervicale ed alle mani, bilateralmente. Contemporaneamente riferiva disuria, minzione impellente e pollachiuria. Lo stick urine documentava leucocituria e presenza di nitriti, indicativi di I. V. U. A seguito di quanto rilevato la paziente veniva messa in terapia con lomefloxacina (Maxaquin) 400 mg/die per cinque giorni e rofecoxib (Vioxx) 200 mg/die. Dopo sette giorni, in data 14 agosto, la signora veniva ricoverata nel Reparto di Ematologia dell'Ospedale di Bolzano, per la comparsa di diffuse petecchie cutanee e mucose, ematoma con sanguinamento a livello della mucosa labiale inferiore e grave piastrinopenia: 2.000/mm³. All'anamnesi la paziente risulta da lungo tempo unicamente in terapia antipertensiva con atenololo+clortalidone (Tenolone) 1/2 cps/die. Sospettando la natura iatrogena della piastrinopenia, sospesa la terapia antiartrosica in corso, veniva instaurato trattamento con carico di immunoglobuline per via endovenosa (60 gr/die per due giorni) e steroidi (Deltacortene) 100 mg/die. Il umero delle piastrine saliva prontamente a 20.000/mm³ (15/08). I successivi follow up eseguiti mostravano valori normali di piastrine: 140.000/mm³ (19/08); 283.000/mm³ (25/08); 171.000/mm³ (22/09). Il 28/09 le piastrine erano 178.000/mm³. Il 16 ottobre la paziente, dopo aver concordato il controllo ematologico, assumeva uovamente il rofecoxib. Dopo 4 giorni, il 20/10 le piastrine calavano a 82.000/mm³. Il farmaco introdotto veniva prontamente sospeso e tre giorni dopo il umero delle piastrine saliva a 141. 000/mm³. I successivi controlli non hanno più evidenziato valori così discostanti dalla norma: 181.000/mm³ il 09/11; 164.000/mm³ il 15/12; 213.000/mm³ il 01/02/2001. L'andamento complessivo delle piastrine viene riportato nella Figura 1.

La piastrinopenia indotta da farmaci non è un fatto inusuale. In letteratura l'elenco dei farmaci he la possono indurre comprende praticamente l'intera farmacopea, anche se in alcune categorie di farmaci la comparsa di piastrinopenia è abbastanza frequente (imunosoppressori, eparina, ticlopidina, sulfamidici ecc). Il caso riportato rappresenta, attualmente, la prima segnalazione di piastrinopenia indotta da rofecoxib.
I meccanismi con cui i farmaci provocano trombocitopenia possono essere molteplici:per i farmaci citotossici è semplice spiegare la trombocitopenia con la tossicità diretta sui megacariociti a livello midollare; per gli altri tipi di farmaci la piastrinopenia è soprattutto di tipo autoimmune. Le piastrine spesso sono le vittime innocenti della reazione tra farmaco e anticorpo. E'stato dimostrato più di un meccanismo attraverso cui si esplica il processo autoimmune, talvolta esso non è innescato dal farmaco incriminato, ma da uno dei suoi metaboliti (Curr Opin Hematol 2001;8:294). Per tale motivo le reazioni in vitro tra farmaco e piastrine non sempre dimostrano la presenza di anticorpi diretti contro il farmaco. Alcuni soggetti presentano caratteristiche genetiche tali da produrre anticorpi nei confronti di farmaci o dei loro metaboliti. Ciò, tuttavia, non è sufficiente a provocare la piastrinopenia, he si verifica solo quando sono coinvolte alcune glicoproteine (GP) che ricoprono abbondantemente la superficie delle piastrine. Non tutte le singole GP interagiscono con il farmaco o con un suo metabolita:più frequentemente interessati sono i complessi formati dalle GP IIb/III e GP Ib/IX/V, anche se tutte le GP, in teoria, possono essere coinvolte. Il complesso formato dal farmaco e dalle GP determina la comparsa di nuovi epitopi sulle piastrine, ai quali aderiscono gli anticorpi he precedentemente si sono formati dalla interazione tra sostanza esogena e linfociti. Il complesso farmaco (metabolita)+piastrina+anticorpo viene sequestrato dal reticolo endoteliale determinando così la piastrinopenia (Blood 2001; 97:3846).
Talvolta, quando il paziente è sottoposto contemporaneamente a multi-terapia, si possono creare meccanismi antigenici in cui più farmaci fungono da antigene. Anche se inizialmente il meccanismo che innesca la reazione autoimmune può essere causato dalla combinazione di due o più farmaci, la ricomparsa della trombocitopenia può essere indotta dalla reintroduzione di ciascun farmaco, anche se somministrato da solo. La gravità della reazione anticorpi-farmaco-piastrine può variare notevolmente andando dalla semplice riduzione della conta piastrinica, in cui è sufficiente sospendere il farmaco per normalizzare il numero delle piastrine, alla grave piastrinopenia con sanguinamenti in cui è necessario il trattamento con steroidi e/o Ig ad alte dosi per ev, fino ad arrivare alle forme di porpora trombotica trombocitopenica in cui il coinvolgimento dei piccoli vasi determina un quadro drammatico he porta rapidamente a morte se non si sottopone il paziente a multiple plasmaferesi. Il caso descritto dalle colleghe di Trento, per altro ben condotto dal punto di vista metodologico con il re hallenge del farmaco sospettato, lascia solo il dubbio he anche la lomefloxacina, visto il concomitante uso con il rofecoxib, possa essere coinvolta nell'induzione della piastrinopenia; sarà quindi opportuno monitorare strettamente le piastrine qualora si renda necessario l'utilizzo della lomefloxacina o di un altro fluorochinolone (descritte reazioni rociate nei fluorochinoloni).

A questo punto il lettore potrebbe porsi un'ultima domanda: si può utilizzare un FANS diverso in una paziente come quella riportata nel case report? La risposta non è scontata, in quanto, pur non essendo descritte reazioni crociate di tipo autoimmune tra i diversi tipi di FANS (molti FANS appartengono a famiglie di farmaci himicamente molto diverse tra loro), il meccanismo d'azione è molto simile per tutti FANS con il coinvolgimento anche della ciclossigenasi piastrinica (fatta eccezione per gli inibitori selettivi delle COX-2).
Sebbene in letteratura vengano descritte persone he manifestano effetti "allergici" immuno-mediati (p. es. rush cutanei) ad un FANS, ma non ad un altro successivamente utilizzato, nel caso che l'evento avverso sia una piastrinopenia come quella sopra descritta ritengo che, prudenzialmente, l'uso di altri FANS debba essere limitato e, quando attuato, debba essere associato ad uno stretto monitoraggio delle piastrine.