Ylenia Ingrasciotta e Alessandra Russo. Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia. Università di Messina
L’Azatioprina (AZA) è un antimetabolita citotossico usato per inibire la sintesi delle purine. Sebbene siano state osservate anomalie nei roditori esposti al farmaco in utero, l’AZA non è stata identificata come teratogeno umano. È stato pubblicato un articolo (1), in cui è stata focalizzata l’attenzione sull’impiego dell’azatioprina durante la gravidanza.
Diversi studi ed un’ampia serie di casi hanno valutato l’esito della gravidanza in donne esposte ad AZA e ad altri immunosoppressori durante la gravidanza.
La maggior parte delle donne esposte ad AZA durante la gravidanza era stata trattata in seguito ad un trapianto renale. Su oltre 400 gravidanze riportate, sono stati riportati pochi casi di anomalie. Il tasso della malformazione non era maggiore di quella attesa nella popolazione generale.
Uno studio su 42 gravidanze in donne con epatite autoimmune ha riportato che 14 delle gravidanze erano state esposte ad AZA. Non sono state osservate differenze statisticamente significative negli esiti di queste gravidanze rispetto alle gravidanze esposte ad altri farmaci.
Anche se un piccolo studio di coorte danese suggeriva un aumento del rischio di malformazioni, nati prematuri e mortalità perinatale in seguito all’uso materno di AZA o 6-mercaptopurina durante il primo trimestre di gravidanza, il National Transplantation Pregnancy Registry nel 2002 non ha riportato un aumento di malformazioni tra neonati le cui madri erano state esposte al farmaco. Tuttavia, è stato osservato un aumento del tasso di nati prematuri.
In uno studio multicentrico su 189 gravidanze esposte all’AZA rispetto a 230 gravidanze non esposte non sono state riscontrate differenze nel tasso di malformazione tra i gruppi. Invece, è stata osservata un’associazione con ridotto peso alla nascita ed età gestazionale ed a prematurità.
Altri autori non hanno riportato malformazioni o esiti avversi di gravidanza in quasi 150 neonati le cui madri stavano assumendo AZA per patologie immunitarie, come la malattia infiammatoria intestinale (inflammatory bowel disease, IBD) o il lupus eritematoso sistemico. Tuttavia, uno studio recente su 476 gravidanze con esposizione all’AZA, soprattutto per IBD e lupus eritematoso sistemico, ha suggerito un’associazione tra l’esposizione all’AZA e difetti del setto atriale o ventricolare. Quando nell’analisi non sono state inserite le donne esposte ad altri farmaci, l’odds ratio diminuiva lievemente, ma rimaneva statisticamente significativo (odds ratio 2,82; IC 95% 1,13-5,82).
Recentemente, Motherisk ha condotto una metanalisi sulla sicurezza fetale delle tiopurine per il trattamento dell’IBD durante la gravidanza valutando 494 donne con IBD esposte alle tiopurine e 2782 controlli con IBD. Rispetto ai controlli, l’incidenza della prematurità aumentava nelle donne con IBD che ricevevano tiopurine durante la gravidanza. Rispetto ai bambini di donne sane, i bambini quelle esposte a tiopurine presentavano un aumento del rischio di malformazioni congenite, ma non è stato osservato un aumento del rischio rispetto ai controlli con IBD.
Uno studio ha valutato la funzione del sistema immunitario di 9 bambini esposti in utero ad immunosoppressori. Questo gruppo è stato confrontato con 14 bambini nati da donne con malattie simili ma non trattate durante la gravidanza. Sebbene solo uno dei neonati fosse stato esposto all’AZA, nessuno dei bambini esposti aveva parametri immunitari significativamente diversi dai controlli non esposti. Questi farmaci non sembravano alterare lo sviluppo del sistema immunitario. Comunque, sono necessari più dati e follow-up a lungo termine.
É stato condotto un altro studio da Motherisk sullo sviluppo neurologico del bambino a seguito dell’esposizione in utero all’AZA. I risultati preliminari non hanno mostrato differenze significative tra 4 gruppi di bambini nati da madri esposte ad AZA, corticosteroidi o altri farmaci o da madri sane non esposte. Inoltre, risultati preliminari non mostrano alcuna associazione tra l’esposizione all’AZA in utero e la compromissione neurocognitiva nei bambini.
Conclusione
Sulla base delle informazioni disponibili, non ci sono evidenze che l’esposizione all’AZA sia associata a malformazioni congenite, aborti spontanei o bambini nati morti, ma il numero di casi riportati potrebbe non essere sufficiente a rilevare un piccolo aumento rispetto alla popolazione generale. Anche se è stato suggerito recentemente un lieve aumento nel rischio di difetti del setto atriale o ventricolare con l’esposizione all’AZA, questo dovrebbe essere messo a confronto con le possibili conseguenze che derivano dalla sospensione dell’AZA e dalle possibili ricadute della malattia o dal rigetto di un trapianto durante la gravidanza.
Anche se l’incidenza non è nota, sono stati segnalati i rischi di altri esiti avversi della gravidanza come il ritardo nella crescita intrauterina e l’immunosoppressione.
Bibliografia
Pediatria