(Maria Antonietta Catania, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)
Titolo del trial:
Sicurezza ed efficacia del tibolone in pazienti con carcinoma della mammella e sintomi vasomotori: un trial di non inferiorità randomizzato in doppio cieco
Titolo originale: Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial.
Autori: Kenemans P t al.
Rivista: Lancet Oncology 2009; 10: 135–46
Sponsor: Schering-Plough.
I sintomi vasomotori e la perdita ossea sono le complicanze più frequentemente indotte dalla terapia adiuvante per il carcinoma della mammella. Il tibolone contrasta questi effetti avversi, ma non si conosce la sua influenza sulla recidiva della neoplasia.
Per evidenziare la non inferiorità del tibolone rispetto al placebo in merito al rischio di recidiva del carcinoma della mammella in pazienti con disturbi del climaterio è stato condotto, dal luglio 2002 al dicembre 2004, un RCT che ha coinvolto 31 Paesi.
Sono state reclutate donne sottoposte ad intervento chirurgico per carcinoma della mammella confermato istologicamente con sintomi vasomotori, randomizzate a ricevere tibolone 2,5 mg/die o placebo.
L’endpoint primario era rappresentato dalla recidiva del carcinoma della mammella (compreso l’interessamento della mammella controlaterale).
Risultati
Su 3148 donne randomizzate, 3098 sono state inserite nell’analisi intention to treat (1556 nel gruppo tibolone e 1542 in quello placebo). L’età media alla randomizzazione era di 52,7 anni (DS 7,3) ed il tempo medio trascorso dall’intervento chirurgico era di 2,1 anni (DS 1,3).
Su 3098 donne, 1792 (58%) avevano un nodulo positivo e 2185 (71%) erano positive per il recettore per gli estrogeni. Al momento dell’entrata nello studio, 2068 pazienti (67%) erano in trattamento con tamoxifene e 202 (6,5%) con inibitori delle aromatasi.
Il numero medio giornaliero di vampate di calore era di 6,4 (DS 5,1). I sintomi vasomotori e la densità minerale ossea sono risultati significativamente migliorati col tibolone rispetto a placebo.
Tuttavia, il tibolone, pur conferendo sollievo dai sintomi vasomotori e prevenendo la perdita ossea, aumentava il rischio di recidiva di neoplasia.
Dopo un periodo medio di follow-up di 3,1 anni (range 0,01-4,99), 237 (15,2%) delle 1556 pazienti trattate con tibolone presentavano una recidiva neoplastica vs 165 (10,7%) del gruppo placebo (HR 1,40; IC 95% 1,14-1,70; p=0,001).
I risultati nella popolazione per-protocol erano simili; nel gruppo tibolone, 209 (16,7%) pazienti hanno avuto una recidiva vs 138 (11,4%) nel gruppo placebo (HR 1,44; IC 95% 1,16-1,79; p=0,0009). Le recidive comprendevano soprattutto metastasi a distanza (n=292), seguite da metastasi locali (n=81) e neoplasie nella mammella contro laterale (n=42); in 13 pazienti sono state riscontrate più recidive.
Eventi avversi
Il trattamento con tibolone è stato associato ad un rischio assoluto di recidiva pari a 51 per 1000 anni-donne vs 36 del placebo. Durante lo studio, nel gruppo trattato con tibolone, sono morte 19 donne (1,2%) vs 20 (1,3%) nel gruppo placebo (HR 0,94; IC 95% 0,50-1,76; p=0,844).
Se si considera il periodo successivo al termine del trial fino alla chiusura del database, nel gruppo trattato con tibolone, sono morte 72 pazienti (4,6%) vs 63 (4,0%) nel gruppo placebo (HR 1,12; IC 95% 0,80-1,57; p=0,509). Di queste, 54 donne (75%) nel gruppo tibolone avevano avuto diagnosi di recidiva del tumore alla mammella vs 49 (78%) nel gruppo placebo; le rimanenti cause di morte erano soprattutto di tipo cardiovascolare.
Tra i 2 gruppi non sono state rilevate differenze statisticamente significative nell’incidenza di eventi avversi (85,2% per il tibolone vs 82,5% per il placebo), di eventi avversi gravi (20,5% vs 19,1%) e di eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trial (8,1% vs 7,2%).
Una frattura clinica (soprattutto al polso) è stata riportata come evento avverso nel 3,8% del gruppo trattato con tibolone e nel 4,9% del placebo (p=0,137).
Sanguinamenti, spotting od entrambi sono stati riferiti dal 13,2% delle donne trattate con tibolone vs l’82% del gruppo placebo. Durante lo studio, è stato diagnosticato un adenocarcinoma endometriale in 7 donne del gruppo trattato con tibolone vs 4 nel gruppo placebo; 9 di queste 11 donne avevano assunto tamoxifene per diversi anni, prima o al momento della diagnosi della neoplasia uterina.
Le biopsie endometriali sono state 1,8 volte più frequenti nel gruppo trattato con tibolone (n=249) rispetto al placebo (n=141).
Safety nei trial clinici