Infliximab, azatioprina o terapia combinata nel morbo di Crohn: dati di safety dallo studio SONIC (Study of Biologic and Immunomodulator Naive Patients in Crohn’s Disease)

(Maria Silvia Gagliostro, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università degli Studi di Messina)

Titolo del trial:
Infliximab, azatioprina o terapia d’associazione nel morbo di Crohn.

Titolo originale: Infliximab, Azathioprine, or Combination Therapy for Crohn’s Disease
Autori: Colombel JF et al.
Rivista: N Engl J Med 2010; 362: 1383-95.
Sponsor: lo studio è stato sponsorizzato dal Centocor Ortho Biotech e dalla Schering-Plough.

Il morbo di Crohn è una patologia infiammatoria cronica del tratto gastrointestinale caratterizzata da episodi recidivanti-remittenti con la possibile insorgenza nel corso del tempo di complicanze quali stenosi, fistole o ascessi.
Nel morbo di Crohn, i sintomi di grado lieve o moderato sono trattati con mesalazina, budesonide o corticosteroidi sistemici. Tuttavia, nei pazienti in cui la terapia di prima linea fallisce, in particolare in quelli che sviluppano dipendenza o che non rispondono al trattamento con corticosteroidi, sono frequentemente prescritte l’azatioprina e la 6-mercaptopurina.
L’infliximab e altri anticorpi monoclonali anti-TNF (Tumor Necrosis Factor), utilizzati nei pazienti in cui le terapie convenzionali hanno fallito, si sono dimostrati efficaci nella fase di induzione e di mantenimento della remissione del morbo di Crohn.
Lo studio SONIC, un RCT in doppio cieco, multicentrico, della durata di 30 settimane (con un’estensione di ulteriori 20 settimane durante le quali è stata mantenuta la cecità), è stato condotto nel periodo Marzo 2005 – Novembre 2008 con l’obiettivo di mettere a confronto l’efficacia di infliximab, azatioprina e l’associazione dei due farmaci nell’induzione e nel mantenimento della remissione del morbo di Crohn in assenza di corticosteroidi. I pazienti sono stati randomizzati in 3 gruppi di trattamento: 1) infliximab per infusione endovenosa alla dose di 5 mg/kg + placebo per via orale; 2) azatioprina per via orale alla dose di 2,5 mg/kg + placebo per infusione; 3) associazione di infliximab + azatioprina.
A tal fine sono stati arruolati pazienti di età ≥21 anni, affetti da morbo di Crohn da almeno 6 settimane precedenti l’arruolamento, con un punteggio CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) compreso tra 220 e 450, dipendenti da corticosteroidi o non responder ad un trattamento di almeno 4 settimane con mesalazina (≥2,4 g/die) o con budesonide (≥6 mg/die). Nessuno dei soggetti era stato precedentemente trattato con azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato o un anti-TNF. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti affetti da sindrome dell’intestino corto, stomia, stenosi sintomatica, ascesso, storia di recente intervento chirurgico all’addome (entro i precedenti 6 mesi), storia di tubercolosi o di altre infezioni granulomatose, esito positivo alla radiografia al torace o al test cutaneo della tubercolina con derivati proteici purificati, infezioni opportuniste (entro i precedenti 6 mesi), epatite B o C in fase attiva, HIV, sclerosi multipla, cancro, fenotipo mutante omozigote o eterozigote della tiopurina metiltransferasi.
I campioni di sangue sono stati prelevati alle settimane 0 e 26 per la valutazione dei livelli di proteina C-reattiva (PCR) e alle settimane 0, 30 e 46 per la presenza di anticorpi anti-infliximab. Il monitoraggio degli eventi avversi è stato effettuato alla settimana 54.

Risultati
Su 508 pazienti randomizzati, 170 hanno ricevuto azatioprina, 169 infliximab e 169 l’associazione dei due farmaci. In totale, 318 pazienti hanno completato le 30 settimane dello studio e, di questi, 280 sono entrati nelle 20 settimane di estensione del trial.
Per quanto riguarda l’end point primario, a 26 settimane, è stata osservata una remissione clinica in assenza di trattamento con corticosteroidi nel 56,8% dei pazienti trattati con la terapia di associazione, nel 44,4% di quelli trattati con infliximab e nel 30% dei trattati con azatioprina (p=0,006 per il confronto infliximab vs azatioprina; p<0,001 per il confronto terapia di associazione vs azatioprina; p=0,02 per il confronto terapia di associazione vs infliximab).
Alla settimana 26, la guarigione delle mucose si è verificata in 47 pazienti su 107 (43,9%) trattati con terapia di combinazione, rispetto a 28 su 93 (30,1%) trattati con infliximab (p=0,06) e 18 su 109 (16,5%) con azatioprina (p<0,001 per il confronto con la terapia di combinazione e p=0,02 per il confronto con infliximab).
Infezioni gravi si sono sviluppate nel 3,9% dei pazienti nel gruppo trattato con terapia combinata, nel 4,9% dei soggetti esposti ad infliximab e nel 5,6% dei pazienti trattati con azatioprina.
Nella tabella è riportata l’incidenza di eventi avversi a 54 settimane.

Safety nei trial clinici